哈佛发现肠道新奥秘，或改变肥胖和糖尿病治疗方式

该研究第一作者、巴西圣保罗大学 Ribeirão Preto 体育学院（EEFERP-USP）博士后研究员 Vitor Rosetto Muñoz 解释：“肝门静脉将肠道大部分血液引流至肝脏，是最先接收肠道菌群产物的地方。这些产物在肝脏可被结合、转化或清除，随后进入体循环。”他补充道：“通过分析肠道流出的血液和全身循环的外周血，我们能更准确观察肠道菌群代谢物在不同部位的富集情况，进而了解它们如何改变肝脏代谢和代谢健康。”这项工作是他在美国哈佛医学院乔斯林糖尿病中心实习期间完成的，得到 FAPESP 奖学金支持，并在研究员 Carl Ronald Kahn 指导下进行。

肠道菌群多样性与代谢疾病风险
过去几年，科学家们逐渐认识到肠道菌群是遗传、环境因素与代谢紊乱发生之间的关键纽带。研究显示，患有肥胖症、2型糖尿病、糖耐量异常或胰岛素抵抗的人和动物，其肠道菌群组成与健康个体存在显著差异。

尽管如此，研究人员仍难确定哪些特定细菌或微生物产物导致这些差异，以及它们如何与肠道组织相互作用。为此，该研究检测了对肥胖和糖尿病易感性不同的小鼠血液中的代谢物，样本分别取自将血液从肠道输送到肝脏的肝门静脉，以及从肝脏流向心脏后再循环至全身的外周血。

研究员指出：“通常研究倾向于观察粪便或外周血中的代谢物，但它们不能准确反映最先到达肝脏组织的物质，而肝脏是与多种疾病相关的重要代谢器官。”

环境和遗传对代谢物谱的影响
在健康小鼠中，团队检测到111种代谢物在肝门静脉富集，74种在外周血富集。当具有肥胖和2型糖尿病遗传易感性的小鼠被喂食高脂饮食时，肝门静脉中富集的代谢物数量从111种降至48种。这表明饮食等环境因素会强烈影响这些化合物的分布。

这些易感性小鼠的代谢物谱与天然对代谢综合征有抵抗力的小鼠品系也不同，说明遗传背景在决定肝门静脉中出现哪些代谢物方面起核心作用。

Muñoz 表示：“这说明环境和宿主遗传都能与肠道菌群发生复杂相互作用。这些相互作用使不同组合的代谢物被输送到肝脏，随后进入外周循环，可能在介导肥胖、糖尿病和代谢综合征的发病过程中起重要作用。”

测试菌群破坏与代谢物效应
为确定哪些细菌和微生物副产物导致这些代谢物模式，研究人员用靶向特定肠道微生物的抗生素处理易患肥胖和糖尿病的小鼠。结果改变了菌群，并使外周血和肝门静脉中的代谢物平衡发生变化。

其中一个结果是中康酸等代谢物增加，中康酸参与三羧酸循环（细胞产生能量的基本途径）。

基于此，科学家将肝细胞暴露于中康酸及其异构体（分子式相同但结构不同的化合物）中。这些处理改善了胰岛素信号传导，并调节了参与肝脏脂肪积累（脂肪生成）和脂肪酸氧化的基因，这两个过程对维持代谢健康至关重要。

Muñoz 称：“因此，这两个部位血液中的代谢物在介导菌群对肝脏代谢的影响，以及与高脂饮食相关的2型糖尿病胰岛素抵抗发病机制中发挥重要作用。”

绘制肠道驱动代谢通路的下一步
科学家们目前计划更详细地描述每种代谢物的特征并确定其产生方式。对微生物影响代谢的深入理解，最终可能有助于发现可作为代谢疾病新治疗选择的分子。