人造类器官揭示如何修复“不可逆转”的神经损伤

人体从胚胎发育为胎儿、再成长为婴儿的过程中，脑与脊髓中的神经元会构建起复杂的通信网络，其信号通过长长的神经纤维（轴突）传递，控制肌肉运动。但随着发育成熟，中枢神经系统逐渐丧失修复受损轴突的能力，导致脑或脊髓损伤往往不可逆转，引发瘫痪等严重残疾，也与运动神经元病、多发性硬化等疾病密切相关。

2021年，剑桥大学András Lakatos博士团队利用患者干细胞成功培育出豌豆大小的‘类脑器官’，模拟大脑皮层部分结构，用于研究运动神经元病。此次新研究（发表于《Cell Reports》）进一步构建了物理分离但功能连接的‘微型人脑-脊髓系统’：脑类器官的轴突能跨越间隙，自主生长并连接到脊髓类器官，形成可驱动微小肌细胞收缩的完整神经回路。

研究人员将该系统体外培养超一年，发现轴突再生能力在发育约第150天（相当于人类妊娠中期）前仍较强，此后迅速衰退。第一作者George Gibbons指出：‘未成熟神经元受伤后能长出长轴突，而成熟神经元再生能力则断崖式下降——这说明再生能力的丧失是人类神经元在中枢神经系统中自然成熟的内在特征。’

团队分析了连接脑与脊髓的神经元基因活动，发现一组基因构成类似‘生物开关’的调控网络：它随神经元成熟和突触形成而启动，主动抑制轴突生长。更关键的是，当人为阻断该网络中的关键调控因子时，成熟神经元竟能重新恢复轴突生长能力。

研究人员还筛查药物数据库，发现一种已获批临床使用的激素药——炔诺酮（lynestrenol，用于治疗月经紊乱及避孕），恰好可作用于该基因网络。实验证实，该药显著促进受损神经元的轴突再生。

需注意的是，疤痕组织和炎症也会阻碍神经修复，但本研究聚焦于神经元自身内在的再生限制机制——这尤为关键，因为已有证据表明，年轻神经元能在通常阻碍修复的损伤环境中继续生长。

通讯作者Lakatos博士强调：‘脑脊髓损伤后，传导运动指令的神经纤维极少能自行再生，因此瘫痪常为永久性。但我们此前不清楚再生能力究竟何时、因何受限。本模型清晰提示：这一限制发生在发育过程中，且关键的是——它并非不可逆。炔诺酮本身未必是脊髓修复的最终方案，但它首次证明：我们原则上可直接靶向人类神经元，重启其轴突再生。尽管还需验证这种再生能否重建脑与脊髓之间精准、有效的神经连接，但这项成果为过去被认为无法治愈的神经损伤疾病，带来了切实可行的新希望。’

为何人源类器官如此重要？动物模型（如小鼠）虽有贡献，但其神经系统与人类存在本质差异，难以准确模拟人类疾病与药物反应。人源干细胞类器官能更真实复现人类生物学特性，有效弥合动物实验与真实患者疗效之间的鸿沟。Lakatos博士补充道：‘目前关于神经再生的多数知识来自啮齿类动物，但它们的神经元行为与人类差异显著。我们高度仿真的类器官模型，正填补从动物研究到临床患者观察之间的关键知识空白，同时也助力减少科研中对实验动物的依赖。’

目前，剑桥大学研究人员已将类器官技术拓展应用于多种医学研究，包括肝脏修复、儿童克罗恩病机制探索，以及人类妊娠最早期发育过程的研究。本项目获英国研究与创新署医学研究理事会（UKRI MRC）及Spinal Research基金会资助。