肠道免疫细胞如何影响帕金森病的发生发展

越来越多的研究认为，肠神经系统（ENS）可能是帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（αS）病理的初始发生部位。便秘是PD患者最早且最常见的症状之一，这可能反映了肠神经系统功能障碍。“身体优先型”PD的概念得到尸检和多模态成像研究的有力支持，这些研究显示PD患者肠神经系统中存在早期路易小体病理，提示其可能从肠道向脑干及其他脑区呈由尾至头的分布。此外，在小鼠肠道注射αS会导致路易小体病理按层级扩散至脑部，进一步表明肠神经系统参与疾病早期阶段。然而，触发肠神经系统中αS病理发生并向脑部进展的细胞和分子机制尚不清楚。

组织驻留巨噬细胞是特化的吞噬细胞，在组织稳态中发挥多种 niche 特异性关键功能。在肠道中，面对微生物群的巨噬细胞不断被血液单核细胞替换，并战略性地定位于小鼠固有层以吞噬入侵的病原体。相比之下，肠肌层巨噬细胞（ME-Macs）位于肠肌层（ME），支持肌间神经丛的功能完整性——肌间神经丛是肠神经元网络，对胃肠动力至关重要。ME-Macs在小鼠出生前定植于肠道，自我维持但终生逐渐被替换，并通过产生神经营养因子和清除碎片来维持肠神经元健康。在衰老的小鼠肠道中，ME-Macs会积累αS并表达PD相关基因Gba1和Lrrk2，这引发了一个有趣的问题：ME-Macs是否可能在“身体优先型”PD病理中带来风险。尽管中枢神经系统（CNS）驻留巨噬细胞已被认为与αS病理有关，但肠神经系统驻留的ME-Macs的作用仍不明确。

本研究表明，ME-Macs对于肠道和中枢神经系统中αS病理的形成和分布是必需的。在PD小鼠模型（包括αS转基因小鼠和ME注射患者来源αS）中，ME-Macs（而非肠神经元）含有错误折叠的聚集αS，且与ME-Macs中的内溶酶体激活同时发生。机制上，研究发现PD小鼠模型中的ME-Macs会调节肠神经系统中的T细胞扩增。进一步研究显示，随着αS病理进展，T细胞会侵入中枢神经系统，而阻止T细胞外出可改善神经退行性变。在功能上，向ME注射抗CSF1R和抗CCR2（靶向ME-Macs）可改善肠神经系统和中枢神经系统的αS病理，消除T细胞沿肠-脑轴的迁移，并改善突触核蛋白病小鼠模型的运动缺陷和神经退行性变。这些结果揭示了ME-Macs在“身体优先型”PD中沿肠-脑轴的αS病理发生、进展及运动障碍中的作用。

研究首先在3KL αS转基因小鼠中观察到肠神经系统αS病理早于中枢神经系统出现，伴随着胃肠传输时间延长。向ME注射PD患者脑提取的αS原纤维（PD-αS）会触发内源性αS在肌间神经节表达增加，1个月和3个月后s129p+αS免疫反应性显著上调，并导致脑干部位出现s129p+αS包涵体，黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失，模拟了PD的病理特征。

在免疫机制方面，3KL小鼠和PD-αS注射模型的肠肌层中CD3+T细胞（尤其是CD4+T细胞）数量增加，且这些T细胞可从肠肌层迁移至硬脑膜。TCR测序显示ME和硬脑膜T细胞存在克隆相关性，提示肠源性T细胞参与中枢神经炎症。ME-Macs通过TGFβ1与T细胞相互作用，敲除ME-Macs中的TGFβ1可阻止PD-αS诱导的T细胞扩增。

定向耗竭ME-Macs（通过抗CSF1R/抗CCR2处理）可减少肠神经系统和中枢神经系统的αS病理，阻止T细胞向脑干和纹状体的扩增，改善PD模型小鼠的旋转棒运动表现，并减轻黑质致密部多巴胺能神经元丢失。此外，使用芬戈莫德阻止T细胞从淋巴结外出可减轻PD-αS诱导的神经退行性变，进一步支持T细胞 trafficking在疾病进展中的作用。

综上，ME-Macs通过吞噬和修饰αS病理、调节T细胞沿肠-脑轴的扩增与迁移，在“身体优先型”PD的早期阶段发挥关键作用。这一发现为PD的早期诊断生物标志物和靶向肠-免疫-脑轴的治疗策略提供了新方向。