α-酮戊二酸促进肉碱合成，从而通过组蛋白乙酰化修复DNA

同源重组（HR）是细胞修复DNA双链断裂的关键机制。HR缺陷的肿瘤对DNA损伤类抗癌药物（如顺铂、奥拉帕利）更敏感，但HR功能正常的肿瘤往往耐药、难以治疗。本研究首次揭示：在HR功能正常的癌细胞中，代谢物α-酮戊二酸（αKG）并非仅参与表观遗传去甲基化，而是作为关键原料，驱动一种名为TMLHE的酶催化从头合成肉碱；新生成的乙酰肉碱可进入细胞核，提供乙酰辅酶A，从而特异性地提升H3K23、H4K8和H4K12等组蛋白位点的乙酰化水平；这种组蛋白乙酰化直接促进染色质松解和修复因子招募，加速HR介导的DNA修复，最终导致肿瘤对DNA损伤药物产生耐药。研究团队在卵巢癌细胞、动物模型及患者临床样本中均验证了该机制：TMLHE蛋白高表达或血液中乙酰肉碱水平升高，均与患者无进展生存期缩短显著相关。更重要的是，使用已上市的安全药物米屈肼（抑制肉碱合成）联合顺铂，可在小鼠体内显著缩小肿瘤，证明靶向这一代谢—表观遗传轴具有明确的临床转化价值。