肠道癌为何难治？关键在于细胞的“变身”能力

结直肠上皮细胞更新迅速，且在受损后具有很强的再生能力。在结直肠癌中，这种再生能力可被利用来驱动上皮细胞的可塑性（即细胞状态发生改变的能力）。MAPK信号通路的致癌突变在结直肠癌中十分常见，其中KRAS突变占40-50%，BRAF突变占10%，但临床上抑制该通路往往会导致肿瘤产生耐药性。随着KRAS抑制剂的研发以及BRAF抑制剂联合疗法的获批，研究团队在晚期结直肠癌的临床前模型中探究了这些药物耐药的关键机制。

研究显示，致癌性MAPK信号在体内会诱导上皮细胞发生状态改变，促使细胞形成具有再生/恢复能力的干细胞样群体。而当抑制该信号通路时，KRAS突变和BRAF突变的肿瘤都会迅速发生转录重塑，转向一种与Wnt信号相关的经典干细胞表型。这种转变会在KRAS突变模型中导致急性治疗耐药，在BRAF驱动模型中导致延迟耐药。

重要的是，当细胞可塑性受到限制时，比如在早期转移性疾病中，或者通过靶向依赖配体的Wnt通路中的Rnf43突变，就能观察到显著的治疗反应。这也解释了此前在BRAF和RNF43共突变患者群体中观察到的对BRAF+EGFR靶向治疗的超强反应，凸显了细胞可塑性在治疗反应中的关键作用。

综上所述，该研究数据清晰揭示了结直肠癌中MAPK靶向治疗耐药的潜在机制。此外，旨在控制干细胞命运、限制上皮细胞可塑性或在肿瘤缺乏异质性时进行干预的策略，可能会提高这些药物的治疗效果。