一种“分子胶水”药物可清除致癌蛋白，有效抑制BRAF突变型结直肠癌

本文报道了一种针对BRAF基因突变型结直肠癌（约占所有结直肠癌的10%）的全新治疗策略。这类癌症恶性程度高、预后差，当前BRAF抑制剂（如encorafenib）单用效果有限，联合抗EGFR药物虽有一定疗效，但多数患者很快复发，长期有效治疗手段严重缺乏。研究团队通过理性化合物库设计与并行蛋白质组学筛选，发现一类名为dHuR的分子胶降解剂，它能特异性诱导人体抗原R（HuR）蛋白的降解。HuR是一种关键RNA结合蛋白，在多种癌症中异常高表达，可促进肿瘤生长、侵袭和耐药。dHuR通过结合E3泛素连接酶CRBN，重塑其表面结构，形成一个独特的复合界面，将HuR“招募”为新底物并促使其被泛素化标记，最终经蛋白酶体降解。机制研究表明，HuR降解后会显著改变BRAF前体RNA的剪接方式——促使第18号外显子跳读，产生一种无法稳定表达、功能丧失的BRAF蛋白变体（BRAF-X2），从而大幅降低致癌BRAF蛋白水平，并持续抑制MAPK信号通路。该效应在BRAF抑制剂耐药的癌细胞中依然有效。进一步研究还发现，联合使用EGFR或MEK抑制剂可增强dHuR的杀伤效果，提示一种有前景的联合用药方案。综上，本研究不仅揭示了HuR调控BRAF剪接这一全新的转录后调控机制，更开发出首个靶向HuR的分子胶降解剂，为BRAF突变型结直肠癌患者提供了极具潜力的创新疗法。