热门减肥药在备受期待的阿尔茨海默病试验中效果不佳

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已彻底改变了肥胖、糖尿病等常见疾病的治疗。但它们有望用于治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的希望近期遭遇重大挫折。

丹麦制药公司诺和诺德（试验赞助商）宣布，两项备受期待的大型随机安慰剂对照试验结果显示，在阿尔茨海默病患者中使用GLP-1药物司美格鲁肽的口服制剂，与安慰剂相比并未减缓疾病进展，但该药物确实改善了一些未明确说明的疾病标志物。

这两项名为evoke和evoke+的试验，是迄今为止在神经退行性疾病领域开展的规模最大、持续时间最长的GLP-1试验。试验招募了约3800名处于阿尔茨海默病早期阶段的患者，对他们进行了为期2年的跟踪。两项试验均将参与者随机分配，每日服用最高14毫克的司美格鲁肽或安慰剂（其中evoke+招募了更多有脑血管疾病影像学证据的患者，这类疾病常与阿尔茨海默病共存）。由于司美格鲁肽对临床痴呆评定量表-盒子总和（CDR-SB，一种阿尔茨海默病试验中广泛使用的认知和功能衡量指标）未产生影响，该公司已取消了原计划的1年试验延长，并计划于下月初在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议上分享进一步结果。

尽管GLP-1药物曾显示出预防神经退行性疾病的迹象（如动物研究中对神经元的保护作用，以及糖尿病患者服用后帕金森病或阿尔茨海默病发病率降低），但许多研究人员认为，一旦疾病发生，这类药物可能难以发挥作用。诺和诺德首席科学官马丁·霍尔斯特·兰格在新闻稿中表示：“尽管成功可能性很低，但我们有责任探索司美格鲁肽的潜力。”

多伦多大学的内分泌学研究员、GLP-1专家丹尼尔·德鲁克（未参与该试验）指出，已知GLP-1药物会干扰阿尔茨海默病的多种相关过程，如改善脑胰岛素抵抗、提高神经元存活率、减少β淀粉样蛋白斑块（阿尔茨海默病的标志之一）、减轻脑部炎症等。但今年早些时候，另一款GLP-1抑制剂艾塞那肽在帕金森病患者中的临床试验也未能显示出减缓进展的效果。

研究人员认为，GLP-1药物的安全记录（至少不太可能造成严重伤害）也是推动该试验的因素之一。多伦多大学帕金森病研究员洛林·卡利亚评价：“他们以如此明确的方式在神经退行性疾病研究中承担风险，这非常有意义。”

尽管结果令人失望，德鲁克表示未报告的结果细节可能蕴含重要发现。例如，进一步分析或能揭示司美格鲁肽对大脑的抗炎作用；试验中大量无糖尿病或肥胖症患者的参与，有助于阐明该药物的抗炎特性是否独立于减重效果（如先前研究所示）；此外，试验招募的“许多脆弱、虚弱人群”也让科学家有机会观察导致脂肪和肌肉流失的GLP-1药物在此类患者中的安全性。

德鲁克（自20世纪80年代起研究GLP-1激素）指出，GLP-1药物已能降低心脏病发作、中风等心血管问题风险，且不断有新的潜在特性被发现。卡利亚则提到，在帕金森病或阿尔茨海默病中，很难判断因能导致体重减轻而明确在体内起效的药物，是否能以足够剂量到达大脑并发挥作用，这使得GLP-1激动剂（具有多种功能、涉及多个身体系统）的潜在益处难以评估：“一种药物能做很多事固然很好，但另一方面，你如何知道它实际在发挥哪些作用呢？”