孩子癌症复发时的基因突变，和之前接受的治疗有关

本文通过分析611例儿童癌症患者的全基因组测序数据，结合详尽的治疗记录，首次全面量化了化疗对儿童肿瘤基因组的诱变影响。研究发现：化疗和放疗是复发儿童肿瘤中仅有的外源性诱变因素，且往往是DNA变异的主要来源。相比未接受治疗的原发肿瘤，治疗后的肿瘤体细胞突变总数高达近两倍，独有的突变特征（即‘突变指纹’）数量更是接近三倍。不同化疗药的诱变能力差异显著：铂类药物（如顺铂、卡铂）诱变最强，在多数患者中引发的变异最多；研究团队不仅验证了已知的铂类相关突变特征（SBS31/SBS35/DBS5），还新发现了两种与铂类明确相关的特征（SBS288L5和DBS78H2），并确定了其分子机制——分别源于铂类药物造成的DNA链内交联经转录偶联修复后产生的特定碱基替换。研究进一步明确了这些‘化疗损伤指纹’出现的时间窗口：最早在治疗开始后91天即可检出，且需达到约0.5个突变/兆碱基的最低突变负荷。令人惊讶的是，超过三分之一的铂类治疗患儿在一年内就出现了可检测的铂类特征，这表明化疗本身会快速、深刻地重塑肿瘤基因组。更重要的是，这些由治疗诱发的突变特征并非中性‘疤痕’，而是具有临床意义的生物标志物：携带铂类特征的患儿，其肿瘤对铂类药物的耐药性更强，疾病进展风险更高，生存结局更差。这一发现为未来‘减强度治疗’（即在保证疗效的前提下减少化疗剂量）提供了关键的基因组学依据，并为通过监测这些突变特征来提前预警耐药克隆的出现、实现个体化干预开辟了新路径。