科学家培育出能预测药物毒性的迷你人肝

2025年9月26日，相关研究成果在线发表于《Advanced Science》期刊。该研究介绍了一种全人源微型肝脏系统，它由干细胞和患者自身的免疫细胞构建而成。这种先进模型为探究为何有些人会因原本被认为安全的药物而遭受严重免疫相关肝损伤提供了新途径。该研究由辛辛那提儿童医院干细胞与类器官医学中心（CuSTOM）的共同第一作者Fadoua El Abdellaoui Soussi博士和通讯作者Magdalena Kasendra博士领导。

El Abdellaoui Soussi表示：“我们的目标是创建一个能捕捉患者肝脏与免疫系统相互作用的人体系统。通过整合患者特异性的遗传学和免疫反应，我们终于能够开始解释为何某些药物仅在一小部分人群中引发肝损伤。”

某些通过传统安全性测试的药物仍可能引发特发性药物性肝损伤（iDILI），这是一种罕见但严重的免疫反应，可能导致重病或迫使药物撤市。长期以来，标准实验室和动物模型难以重现这些因人而异的复杂免疫反应。

这种新平台填补了这一空白：它将诱导多能干细胞（iPSCs）制成的肝脏类器官与每位捐赠者自身的CD8⁺ T细胞（一种靶向受感染或受损组织的免疫细胞）相结合，形成了一个全人源、具有免疫活性的系统，能反映真实患者的遗传和免疫多样性。

作为概念验证，研究人员重现了抗生素氟氯西林导致的肝损伤——这种损伤仅发生在携带HLA-B*57:01风险基因的个体中。该模型准确再现了免疫相关肝损伤的生物学迹象，包括T细胞活化、细胞因子释放和肝细胞损伤，与易感人群中的情况高度相似。

同时担任CuSTOM研发主任的Kasendra指出：“我们的目标一直是将人体生物学以可扩展、可重复且对患者有意义的方式带入实验室。通过将基础干细胞科学与应用毒理学结合，这种模型让类器官研究向改变药物研发和测试方式又迈进了一步。”

该平台是在共同作者Takanori Takebe医学博士前期研究基础上开发的，其团队曾研发出从iPSCs可靠生成人类肝脏类器官的方法。辛辛那提儿童医院的CuSTOM加速器团队将这些技术改进为无基质微阵列系统，并与患者特异性免疫细胞配对，将科学突破转化为可扩展的精准毒理学工具。

与罗氏公司的合作对项目成功起到关键作用，结合了医院的科学专长与罗氏在转化毒理学的经验。罗氏个性化医疗安全部门首席科学主任Adrian Roth博士称：“这种合作展示了学术创新与行业经验结合的力量，我们正共同构建预测性人体模型，以提高患者安全性并加速新药开发。”

辛辛那提儿童医院自2010年创建首个功能性人类肠道类器官以来，一直是类器官医学领域的全球领导者。在Kasendra领导下，CuSTOM加速器与生物制药和科技公司合作，将科学进展转化为药物安全、精准医学和再生治疗的实际解决方案。

目前，CuSTOM加速器团队正致力于类器官检测的自动化，以实现对大量遗传多样性捐赠者群体的高通量筛选。下一阶段将捕捉人类变异性全谱，这是开发更有效、更具包容性和个性化疗法的关键一步。（了解更多CuSTOM与Molecular Devices和丹纳赫公司的合作：开发用于药物毒性筛选的肝脏类器官合作——研究视野）

Kasendra表示：“这项工作反映了CuSTOM的愿景——将人类类器官科学转化为改善健康的实用工具。这只是开始，通过桥接生物学、工程学和临床见解，我们正更接近在新疗法进入临床前预测真实患者的反应。”