科学家可能几十年来一直忽略了阿尔茨海默病的“隐形元凶”

在《ChemBioChem》发表的一篇新评论中，加州大学圣克鲁兹分校教授杰夫根尼·拉斯卡托夫（Jevgenij Raskatov）强调了一项研究观点：一种较少为人知的肽，称为P3，能够形成微小团块和丝状结构，即淀粉样纤维。还有证据表明，P3可能与淀粉样β蛋白（Aβ）发生相互作用，从而影响其在脑内的积聚方式以及毒性程度。这些发现提出了这样一种可能：P3与阿尔茨海默病相关的神经细胞损伤有关。

“P3肽很可能不是过去普遍认为的那种无关紧要的旁观者。仍有更多研究要做。但这可能会彻底改变阿尔茨海默病研究的思路。”拉斯卡托夫说。他的实验室研究淀粉样肽，希望找到防止它们产生有害作用的方法，并开发更好的阿尔茨海默病疗法。“P3是一种独特的可聚集肽，本身具有潜在神经毒性，并可能正在促成阿尔茨海默病。”

为什么阿尔茨海默病的治疗进展有限：阿尔茨海默病是最普遍的神经退行性疾病，全球约有3500万患者，每年产生超过8000亿美元的成本。到2050年，患病人数预计将翻倍。尽管进行了几十年的密集研究，开发有效疗法仍然极其困难。超过400项临床试验探索潜在药物，其中大多数聚焦于淀粉样β蛋白。许多尝试失败，一些只带来有限益处。某些治疗还与严重并发症有关，包括脑出血和中风。

淀粉样β蛋白来源于嵌入细胞膜中的一种更大蛋白——淀粉样前体蛋白（APP）。两种酶，β分泌酶和γ分泌酶，按顺序切割这种蛋白，释放出长度不同的淀粉样β肽。研究者尤其关注两种版本：Aβ40和Aβ42，它们分别含有40个和42个氨基酸。Aβ42引起最多关注，因为它特别容易黏在一起并形成有毒聚集体。因此，数十年来它一直是阿尔茨海默病药物开发的核心靶点。

现有药物，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以暂时缓解某些症状，但不能阻止疾病进展。最近，Lecanemab和Donanemab等抗体疗法获批，帮助清除脑内淀粉样β蛋白。然而，拉斯卡托夫认为迄今获益仍然有限，强调需要研究参与阿尔茨海默病的其他生物学过程。“进展非常缓慢，目前阿尔茨海默病治疗的现状仍不能令人满意，”他说，“我们需要从根本上新的方法来面对这一问题。”

被忽视但可能也损伤脑细胞的肽：与淀粉样β不同，P3是在淀粉样前体蛋白通过不同分子切割顺序加工时形成的。在这一路径中，首先由α分泌酶作用，随后由γ分泌酶作用。拉斯卡托夫提议将该肽称为“淀粉样α”（Amyloid α，或Aα），以更好区分淀粉样β，并体现其形成聚集体的能力。多年来，科学家普遍认为P3不能形成淀粉样沉积，对细胞无毒，且会保持水溶性。按照这种理解，该肽会溶解，而不会在大脑中积累。拉斯卡托夫说，这些假设从未被充分验证，却帮助形成了P3在阿尔茨海默病中不重要的观点，使其很大程度上被排除在研究之外。

作为肽化学专家，拉斯卡托夫和实验室研究人员决定检验这些长期信念。过去五年中，团队发表三项主要研究，证明P3形成淀粉样沉积的能力至少不弱于淀粉样β。事实上，他们的实验显示P3产生这些聚集体的速度更快。研究者还发现证据表明，P3本身可能对神经元有害，尽管其毒性似乎低于淀粉样β。拉斯卡托夫称，一个英国独立研究团队确认并扩展了他们团队的发现。其他实验室开始研究P3和淀粉样β如何相互作用，包括这种关系是否影响这些肽的积累和毒性。综合来看，这些结果挑战了P3生物学无害且与阿尔茨海默病无关的长期假设。然而，仍需进一步研究，以确定它是否以及如何影响患者中的疾病进程。

挑战几十年的阿尔茨海默病研究：过去几十年里，淀粉样β主导了科学界对阿尔茨海默病的解释。加州大学洛杉矶分校神经病学荣休教授、著名阿尔茨海默病研究者大卫·特普洛（David Teplow）表示，这种肽长期被认为是该病的核心原因。但对拉斯卡托夫研究的独立评估促使特普洛认为，科学家正开始重新考虑这种狭窄关注。“这种重新评估对阿尔茨海默病病因与治疗的基础科学和临床研究都有深远影响，”特普洛说。他还担任《Journal of Molecular Neuroscience》和《American Journal of Neurodegenerative Disease》创始编委，以及《Progress in Molecular Biology and Translational Science》主编。

拉斯卡托夫在检查其他科学家如何解释其团队发现时，也遇到一个令人不安的问题。他发现至少四篇发表在受人尊重且经同行评审期刊上的论文，引用了他实验室的研究，作为P3无害且不能形成淀粉样沉积的证据。然而，他团队的实验恰恰证明了相反结论。“这完全相反于我们实际展示的内容，”拉斯卡托夫说，“我们仍然不知道这种巨大混乱如何发生。显然，我们面前还有更多工作。”不断出现的证据表明，理解阿尔茨海默病可能需要超越只关注淀粉样β。通过研究P3及其与其他淀粉样肽的相互作用，研究者希望更全面地理解损伤脑细胞的过程，并可能发现新的治疗方向。