科学家让“疲惫”的免疫细胞重获活力，增强抗癌能力

该研究的共同资深作者、威尔康奈尔医学院肿瘤学研究教授兼药理学教授塔哈·梅尔古布博士表示：“我们的梦想是让所有患者都能用上基于免疫的疗法。要克服耐药性，就必须释放耗竭T细胞的力量，让它们重新振作起来消灭癌症。这项发现让我们离免疫系统自身击败肿瘤的未来更近了一步。”

为何免疫疗法有时效果不佳
现代免疫疗法通过增强人体自身的防御系统，重塑了癌症治疗。然而，并非所有患者都能受益，即使受益的患者，随着T细胞过度工作，其反应也可能减弱。

共同资深作者、桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心迈耶主任、威尔康奈尔医学院医学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家杰德·沃尔乔克博士说：“我们的发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的一种全新方式。通过阻断这一通路，我们可以帮助耗竭的T细胞恢复力量，让现有的免疫疗法对更多患者更有效。”

T细胞如何失去战斗力
当免疫系统面临长期感染或持续的肿瘤活动时，就会发生T细胞耗竭。在这种情况下，T细胞仍然能识别有害细胞，但却停止攻击。“也就是说，它们已做好准备，但不再进行杀伤，”梅尔古布博士解释道，他同时也是迈耶癌症中心副主任和威尔康奈尔医学院帕克癌症免疫治疗研究所联合主任。他补充说，尽管这种活性丧失看似有害，但它可以防止不受控制的炎症和败血症。

早期研究表明，一种名为PD1的表面蛋白会导致这种耗竭过程。被称为检查点抑制剂的药物以PD1为靶点，已被证明能有效激活黑色素瘤等癌症中的T细胞。

CD47成为第二个免疫“刹车”
研究团队着手确定癌细胞上的一种分子CD47是否也在推动T细胞走向耗竭中发挥作用。先前的研究表明，肿瘤利用CD47作为“别吃我”信号，阻止某些免疫细胞吞噬它们。

令科学家惊讶的是，他们发现T细胞自身也会表达CD47。梅尔古布博士说：“当T细胞被激活时，它们会表达CD47。当它们耗竭时，会将CD47的表达水平提高到非常高的程度。”

实验表明，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长更慢，这表明耗竭效应来自免疫细胞上的CD47，而非癌细胞上的CD47。在进一步的测试中，缺失CD47的T细胞比仍携带该蛋白的T细胞对抗黑色素瘤肿瘤的效果更好。

血小板反应蛋白-1与CD47共同导致T细胞耗竭
随后，研究团队调查了癌细胞可能如何操纵这一过程。他们的注意力转向了血小板反应蛋白-1，这是一种由转移性癌细胞产生的大型蛋白质，能与CD47结合。当小鼠被培育成缺乏血小板反应蛋白-1时，它们的T细胞耗竭迹象更少。

梅尔古布博士说：“那真是灵光一现的时刻。这向我们表明，CD47和血小板反应蛋白显然是关键参与者，因为消除其中任何一个都会产生相同的效果。”

用TAX2阻断耗竭信号
为更深入地了解这种相互作用，研究人员使用了一种名为TAX2的肽，其设计目的是阻断CD47和血小板反应蛋白-1之间的连接。结果很明确：在患有黑色素瘤或结直肠癌的小鼠中，TAX2有助于维持T细胞活性并减缓肿瘤进展。

接受治疗的动物体内的T细胞保持了更高的活性，释放了更多促进免疫的细胞因子，并且更善于进入肿瘤。在结直肠肿瘤模型中，TAX2还增强了PD1免疫疗法的效果。

该研究的主要作者、药理学讲师翁建寰（吉尔）博士说：“我们使用TAX2肽作为概念验证，以确认阻断血小板反应蛋白-1（TSP-1）和CD47之间的相互作用可以防止肿瘤小鼠的T细胞耗竭。接下来，我们计划研究调节TSP-1:CD47通路的上游和下游调节剂，并开发选择性、有效且安全地阻断这一通路的方法，以改进基于T细胞的癌症免疫疗法。”

迈向更强、更持久的免疫疗法
阻断这种相互作用本身可以作为一种有效的疗法，还可能帮助维持那些有对当前免疫检查点治疗产生耐药性风险的患者体内的肿瘤靶向T细胞。梅尔古布博士表示，动物模型的早期实验表明，同时抑制PD1和CD47能产生显著更善于消灭癌细胞的T细胞。“我们计划探索这一治疗角度。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院（ grants #R01-CA249294）、美国国家癌症研究所（癌症中心支持基金P30CA008748）、美国国防部（ grants W81XWH-21-1-0101和W81XWH-20-1-0723）、“全美游泳”组织、路德维希癌症研究所、纪念斯隆·凯特琳癌症中心路德维希癌症免疫治疗中心、癌症研究所、帕克癌症免疫治疗研究所以及乳腺癌研究基金会（ grants BCRF-22-176和BCRF-23-176）的支持。