科学家用新型纳米技术让小鼠的阿尔茨海默病出现逆转

成年人的大脑消耗约20%的身体能量，儿童则高达60%。这些能量通过异常密集的血管网络输送，每个神经元都由独立的毛细血管供血。大脑约有10亿根毛细血管，其功能维持和疾病抵抗依赖于健康的血管系统。这些发现凸显了血管健康与痴呆症、阿尔茨海默病等疾病的关联——血管系统受损与这些疾病密切相关。

血脑屏障功能与废弃蛋白清除
血脑屏障（BBB）是一种细胞和生理屏障，能将脑组织与循环血液分隔开，帮助阻挡病原体和毒素。研究人员发现，通过作用于特定机制，脑内产生的有害“废弃蛋白”可穿过这一屏障进入血液被清除。在阿尔茨海默病中，β淀粉样蛋白（Aβ）是主要的废弃蛋白，其积累会破坏神经元功能。

研究团队使用经基因工程改造的小鼠模型，这些小鼠会过量产生Aβ并出现明显的认知衰退，模拟阿尔茨海默病特征。实验小鼠接受了三剂超分子药物，随后进行定期监测。“注射后仅1小时，我们就观察到脑内Aβ含量减少了50%-60%，”该研究的共同第一作者、四川大学华西医院研究员及伦敦大学学院（UCL）博士生陈俊阳解释道。

治疗效果最为显著。在数月内进行的多项行为和记忆测试中，研究人员在不同疾病阶段对小鼠进行了评估。例如，一只12月龄（相当于人类60岁）的小鼠接受纳米颗粒治疗后，6个月后进行评估；到18月龄（相当于人类90岁）时，其行为已与健康小鼠无异。

修复血管以重启大脑自我清理功能
“长期效果源于对脑血管的修复。我们认为其作用机制类似级联反应：当β淀粉样蛋白（Aβ）等有毒物质积累时，疾病会进展。但一旦血管系统恢复功能，它就会开始清除Aβ及其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米颗粒不仅作为药物发挥作用，还似乎激活了一种反馈机制，使这种清除途径恢复到正常水平，”加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的ICREA研究教授、分子仿生学组首席研究员及该研究负责人朱塞佩·巴塔利亚表示。

在阿尔茨海默病中，大脑对Aβ等有毒物质的自然清除过程会出现关键故障。正常情况下，LRP1蛋白充当分子“守门人”，它识别Aβ并通过配体与之结合，帮助其穿过血脑屏障进入血液被清除。该系统十分精密：若LRP1与Aβ结合过多或过紧，会导致转运拥堵，LRP1自身也会在血脑屏障细胞内被降解，减少可用载体；若结合过弱，则转运信号不足。这两种情况都会导致Aβ在脑内积累。

超分子药物起到了“重置开关”的作用。它们模拟LRP1配体，与Aβ结合后穿过血脑屏障，触发有毒物质的清除。随着这一过程的恢复，血管系统重获自然的废物清除功能，并逐渐恢复正常运作。

精密工程纳米颗粒与受体调控
在这项研究中，纳米颗粒本身就是治疗剂。通过自下而上的分子工程策略构建，它们具有精确控制的尺寸和特定数量的表面配体，形成多价平台，能与细胞受体发生高度特异性相互作用。通过参与细胞膜上的受体转运，它们提供了一种调节受体活性的新方法。这种精密性有助于高效清除Aβ，并帮助维护大脑健康的血管系统重新平衡。

这一治疗理念为未来针对血管因素的阿尔茨海默病临床策略指明了方向，旨在改善患者预后。“我们的研究显示出显著效果：实现了Aβ的快速清除，恢复了血脑屏障的健康功能，并显著逆转了阿尔茨海默病的病理变化，”加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）分子仿生学组研究员、巴塞罗那大学（UB）塞拉·亨特助理教授洛雷娜·鲁伊斯·佩雷斯总结道。

该项目由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）、四川大学华西医院、四川大学华西厦门医院、伦敦大学学院、厦门市精神放射学与神经调控重点实验室、巴塞罗那大学、中国医学科学院以及加泰罗尼亚高级研究与创造研究所（ICREA）联合开展。