一种增强型维生素K或可助大脑自我修复

维生素K是一种脂溶性营养素，因在凝血和骨骼健康方面的作用而广为人知，近来其对脑细胞发育和保护的影响引起关注。然而，天然存在的维生素K形式（如甲萘醌-4，MK-4）的效力可能不足以有效用于针对神经退行性疾病的再生疗法。在《ACS化学生物学》发表的一项突破性研究中，日本芝浦工业大学生物科学与工程系的研究人员（由广田佳久副教授和须原义友教授领导）制备并测试了具有更强神经活性作用的新型维生素K类似物。该团队还发现了维生素K促进神经元分化的独特机制。广田博士在解释他们的发现时指出：“新合成的维生素K类似物在诱导神经祖细胞分化为神经元方面的效力约为天然维生素K的三倍。由于神经元丢失是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的标志，这些类似物或可作为再生剂，帮助补充丢失的神经元并恢复脑功能。”为增强维生素K的生物学效应，该团队通过将维生素K与视黄酸（维生素A的活性代谢物，可促进神经元分化）、羧基或甲酯侧链连接，制备了12种杂合维生素K同源物。随后，他们评估了每种化合物促进神经元分化的效果。维生素K和视黄酸分别通过类固醇和异生物质受体（SXR）及视黄酸受体（RAR）影响基因转录。研究人员在经新开发化合物处理的小鼠神经祖细胞中测量了SXR和RAR活性，发现这些杂合物保留了两种母体分子的生物学功能。他们还测量了微管相关蛋白2（Map2，一种神经元生长标志物）的表达以追踪细胞分化。其中一种将视黄酸与甲酯侧链结合的化合物，与对照组相比，神经元分化增加了三倍，且活性显著强于天然维生素K，这种增强版本被命名为新型维生素K类似物（Novel VK）。为更好地理解维生素K如何保护神经元，该团队比较了经MK-4（可促进神经元分化）处理的神经干细胞与经抑制分化化合物处理的神经干细胞的基因表达模式。转录组分析显示，维生素K诱导的神经元分化是通过代谢型谷氨酸受体（mGluRs）经由下游表观遗传和转录过程介导的，且MK-4的作用尤其与mGluR1相关。先前研究表明，mGluR1在突触通讯中起关键作用，缺乏该受体的小鼠会出现类似于神经退行性疾病的运动和突触损伤。研究人员通过结构模拟和分子对接研究发现，Novel VK与mGluR1的结合亲和力更强。此外，细胞和小鼠实验显示，Novel VK比天然维生素K更容易转化为生物活性MK-4，且具有稳定的药代动力学特征，可穿过血脑屏障，在脑中的MK-4浓度更高。总体而言，该研究揭示了维生素K及其结构类似物发挥神经保护作用的机制，为开发可延缓或逆转神经退行性疾病的新型治疗药物奠定了基础。广田博士表示，这一研究或为治疗神经退行性疾病提供突破性方法，源自维生素K的药物有望改善患者生活质量并减轻社会负担。