98%的未解之谜：科学家揭开与阿尔茨海默病相关的“垃圾DNA”真相

基因仅占我们遗传密码的一小部分，约2%的DNA包含2万多个基因，其余98%长期被称为非编码基因组或“垃圾DNA”。这部分更大的区域包含许多控制开关，决定基因何时开启及作用强度。星形胶质细胞与大脑中隐藏的DNA开关悉尼新南威尔士大学的研究人员现已精确定位到帮助调控星形胶质细胞的DNA开关。星形胶质细胞是支持神经元的脑细胞，已知与阿尔茨海默病有关。12月18日发表在《自然·神经科学》上的研究中，新南威尔士大学生物技术与生物分子科学学院的团队报告称，他们在实验室培养的人类星形胶质细胞中测试了近1000个可能的开关。这些开关是名为“增强子”的DNA片段。增强子可能位于其影响的基因较远的位置，有时相隔数十万个DNA字母，这使它们难以研究。一次性测试近1000个增强子为解决这一问题，研究人员将CRISPRi与单细胞RNA测序相结合。CRISPRi是一种无需切割即可关闭小段DNA的方法，单细胞RNA测序则可测量单个细胞中的基因活性。这些工具结合使用，使团队能在单次大规模测试中检查近1000个增强子的作用。“我们使用CRISPRi关闭星形胶质细胞中潜在的增强子，观察其是否改变基因表达，”第一作者妮可·格林博士说，“如果确实改变了，我们就知道找到了功能性增强子，进而能确定它控制哪个或哪些基因。在我们测试的潜在增强子中，约150个出现了这种情况。值得注意的是，这些功能性增强子中很大一部分调控与阿尔茨海默病相关的基因。”将候选名单从1000个缩减至约150个已确认的开关，大大缩小了在非编码基因组中寻找阿尔茨海默病相关遗传线索的范围。“这些发现表明，需要在其他脑细胞类型中进行类似研究，以在广阔的非编码DNA空间中找出功能性增强子。”为何“中间”DNA对多种疾病很重要负责这项研究的伊琳娜·沃伊内亚古教授表示，研究结果也为解读其他遗传研究提供了有用参考。该团队的发现创建了一个DNA区域目录，有助于解释寻找疾病相关遗传变化的研究结果。“当研究人员寻找解释高血压、糖尿病以及阿尔茨海默病等精神和神经退行性疾病的遗传变化时，我们发现变化往往不在基因内部，而在‘基因之间’的区域，”她说。她的团队在人类星形胶质细胞中直接测试了这些“中间”片段，并指出了哪些增强子真正控制关键的大脑基因。“我们还未谈及疗法，但除非先了解‘接线图’，否则无法开发疗法。这正是我们的研究提供的——对星形胶质细胞中基因控制回路更深入的了解。”从基因开关到AI预测模型在实验室进行近千次增强子测试需要艰苦的努力。研究人员称，这是首次在脑细胞中进行如此规模的CRISPRi增强子筛选。基础工作完成后，该数据集还可用于训练计算机模型，预测哪些疑似增强子是真正的基因开关，有望节省数年的实验室工作。“该数据集能帮助计算生物学家测试其预测模型在预测增强子功能方面的准确性，”沃伊内亚古教授说。她补充道，谷歌DeepMind团队已在使用该数据集来基准测试他们最近开发的名为AlphaGenome的深度学习模型。基因治疗与精准医学的潜在工具由于许多增强子仅在特定细胞类型中活跃，靶向它们可能提供一种在不改变神经元或其他脑细胞的情况下微调星形胶质细胞基因表达的方法。“虽然这离临床应用还很远，且在这些发现转化为治疗方法前还有大量工作要做，但已有明确先例，”沃伊内亚古教授说，“首个获批用于血液病（镰状细胞贫血）的基因编辑药物，就靶向了一种细胞类型特异性增强子。”格林博士表示，增强子研究可能成为精准医学的重要部分。“我们希望更深入研究：找出哪些增强子可用于在单一脑细胞类型中以非常可控的方式开启或关闭基因。”