肥胖对健康的危害在人一生中变化很大，研究揭示关键时间点

肥胖是威胁人类健康的重大隐患，是心血管代谢疾病、骨关节炎等多种常见疾病的主要风险因素，这些疾病也是导致死亡和残疾的主要原因之一。全球肥胖患病率正以惊人速度增长，目前约有10亿成年人被归类为肥胖者，且存在性别差异——人体脂肪分布具有强烈性别特异性，不同身体部位的脂肪沉积与疾病风险的关联也各不相同。尽管肥胖与较高疾病发病率的关联已确立，但肥胖如何在一生中影响男性和女性疾病风险的详细机制仍不清楚。

传统上，量化肥胖的长期时间影响通常需要大规模、跨越数十年的纵向队列研究，但这类研究稀少且易受无法解释的混杂因素影响。标准孟德尔随机化（MR）是遗传流行病学中常用的因果推断方法，利用基因型在受孕时固定的特点，将遗传变异作为工具变量估计暴露对结局的影响。然而，标准MR假设所有效应不随时间变化，但对于体重指数（BMI）等表型，遗传工具对暴露的效应及暴露对结局的效应可能均具有时间依赖性。

为此，本研究开发了一种新方法——时间分辨孟德尔随机化，以估计BMI在不同年龄对疾病风险的累积效应。该方法利用英国生物银行的时间事件数据，采用Aalen加法风险模型，能非参数估计随时间变化的风险率差异效应，并考虑了遗传工具效应的时间依赖性。

研究发现，2型糖尿病、冠心病、房颤和骨关节炎的BMI累积效应存在明显的年龄变化模式。冠心病的效应趋势中出现明显低谷，这可能与预防性治疗（如他汀类药物）有关——BMI较高者更频繁使用降脂药物，而他汀类药物可降低心血管疾病风险。2型糖尿病的效应趋势则呈现女性特异性低谷，该低谷与绝经时间或激素替代治疗无关，可能与女性更倾向于遵循一级预防建议有关。

性别分层分析显示，除骨关节炎在60岁前效应相似外，男性BMI对疾病的效应总体高于女性；67岁后女性骨关节炎效应有下降趋势，男性则无。对收缩压（SBP）的分析发现，SBP对房颤的效应存在类似低谷（可能与抗高血压药物使用有关），而对冠心病则无明显低谷。

模拟实验表明，时间分辨孟德尔随机化能准确恢复全年龄段的时变因果效应，而两种朴素的Wald比率方法（固定或时变工具效应）均产生偏倚估计，尤其在老年阶段。

讨论指出，时间分辨孟德尔随机化能识别疾病风险的关键易感期，补充现有MR方法的不足。局限性包括研究人群为欧洲血统、依赖成人遗传工具等，未来可纳入儿童青少年遗传数据以扩展研究。

总之，时间分辨孟德尔随机化揭示了肥胖对疾病风险的年龄差异效应，为制定针对性、适应性的健康干预策略提供了依据，有助于确定个体从预防治疗中获益最大的时期。