超灵敏CAR-T细胞在小鼠体内清除难治性肿瘤

经改造以检测极低水平靶抗原的免疫细胞，已在小鼠中清除了肾、卵巢和胰腺肿瘤——这是传统CAR-T免疫疗法几乎无法实现的成就。与血液癌症不同，实体瘤难以用CAR-T细胞治疗，因为肿瘤密集、难以接近，且并非所有细胞都有共同的抗原靶点。不过，今日发表在《科学》杂志上的一项具有范式转变意义的研究推翻了这一认知，该研究表明，至少有一种抗原CD70在某些实体瘤的100%癌细胞上表达，只是其表达水平通常极低，无法通过常规方法检测到。该研究的作者目前正计划寻求资金，开展人体I期安全性试验。纽约哥伦比亚大学欧文医学中心的免疫学家索菲·哈妮娜是这项研究的带头人，她说：“这是一次飞跃，是在靶向那些看不见的东西。”哈妮娜表示，这种飞跃只有在直觉的引导下才会发生。正是凭借直觉，哈妮娜重新检查了那些看似不含CD70的癌细胞是否仍有残留的该蛋白表达。她发现，经基因改造后缺乏CD70的肾肿瘤，在共聚焦显微镜这种光学成像技术下看起来是暗色的；但在其他所有常规检测中都呈CD70阴性的肿瘤，用这种成像技术却显示出微弱的蛋白信号，“这暗示可能仍有低水平的表达残留”。哈妮娜发现，一些癌细胞中CD70抗原的水平降低了，但并未完全消失，因为它们被沉默了。该研究的合著者、哥伦比亚大学欧文医学中心的细胞工程师米歇尔·萨德莱恩（他在20世纪90年代帮助启动了CAR-T细胞疗法）表示，CAR-T细胞疗法在实体瘤中失败的众多原因之一是“抗原逃逸”——经改造的免疫细胞会攻击所有高表达靶抗原的癌细胞，但会漏掉那些低表达或不表达该抗原的癌细胞。为解决这一问题，萨德莱恩的实验室发明了一种超灵敏的CAR-T细胞，它能靶向抗原浓度比现有细胞疗法可治疗的低10-50倍的癌细胞。这种创新的CAR-T细胞名为靶向CD70的HLA非依赖性T细胞（HIT）受体，目前已申请专利，它是合成CAR（嵌合抗原受体）与天然T细胞受体的融合体。靶向CD70的HIT受体对抗原CD70具有相同的识别能力，同时还增强了内部信号传导，使T细胞在检测到微量该抗原时更易做出反应。