VMAT2蛋白出问题，导致多巴胺堆积氧化，引发帕金森病神经元损伤

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，主要特征为α-突触核蛋白异常积聚形成路易小体，以及黑质区多巴胺能神经元进行性丢失，导致震颤、僵硬等运动症状。目前治疗仅能缓解症状，无法阻止神经元退化。多巴胺氧化被认为是关键病理驱动因素，但具体机制尚不明确。

本研究利用DJ-1基因突变的帕金森病患者来源及CRISPR基因编辑的诱导多能干细胞（iPSC），分化得到中脑多巴胺能神经元作为研究模型。通过蛋白质组学分析发现，DJ-1缺陷神经元中囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）显著下调，且与突触囊泡功能相关的通路（如突触传递、钙稳态）也出现异常。进一步研究显示，DJ-1与囊泡及细胞骨架成分存在相互作用，这种关联在DJ-1缺陷时消失。

利用超分辨显微技术（MINFLUX）和透射电镜观察发现，DJ-1缺陷神经元的VMAT2阳性突触密度降低，突触囊泡数量减少，单个囊泡上的VMAT2蛋白拷贝数也减少，且囊泡形态异常（如增大、呈管状）。功能实验表明，VMAT2的多巴胺摄取能力下降，这与DJ-1缺陷导致的线粒体功能异常和ATP水平降低有关——VMAT2依赖ATP提供能量来摄取多巴胺，而ATP不足会同时影响VMAT2活性和囊泡内吞（如网格蛋白去包被过程）。

胞质中未被摄取的多巴胺易发生氧化，产生有毒物质并导致α-突触核蛋白（包括氧化/硝化形式）积聚。值得注意的是，补充ATP可恢复VMAT2功能，减少多巴胺氧化和α-突触核蛋白病变。

该研究揭示了一种ATP敏感的机制：DJ-1通过维持VMAT2功能和囊泡动态平衡来调节多巴胺稳态，增强多巴胺的囊泡隔离可能是治疗帕金森病的有效策略。