怀孕期间哪些药能吃？相关数据严重不足

2021年新冠疫情期间，克里斯汀·沃尔怀上了第二个孩子。她的医生告知，新冠疫苗对孕妇的安全性和有效性知之甚少。虽然从那些接种疫苗后才发现怀孕的人那里收集的观察性数据表明疫苗是安全的，她可以接种，但最终仍需自己权衡风险和收益。

女性健康研究缺乏资金——这些数据图表便可见一斑。沃尔是佐治亚州亚特兰大埃默里大学的流行病学家，因此具备评估健康风险的专业能力，但她的经历却很常见，且并非新冠疫情独有。沃尔表示，在怀孕问题上，人们往往必须在信息有限或不完善的情况下做出重要的医疗决策。怀孕会改变身体，包括药物的代谢和分布方式，因此在非孕妇身上效果可预测的药物，在孕妇身上可能作用完全不同。

如今，来自大量接种者的坚实证据以及后续临床试验表明，使用信使RNA（mRNA）的新冠疫苗，以及流感疫苗和其他不使用活病毒的疫苗，在孕期通常是安全有效的。某些其他药物的安全性也已得到充分证实：一些抗过敏药、一些抗抑郁药和一些抗生素被认为在孕期使用是安全的。泰诺的主要成分对乙酰氨基酚（扑热息痛）也被认为是安全的，尽管美国前总统唐纳德·特朗普曾提出相反的说法。然而，其他一些药物已知存在风险，例如抗癫痫药物丙戊酸钠，孕期服用可能导致严重的发育障碍。

大多数孕妇在孕期会服用药物——根据一些统计，美国超过90%的孕妇如此。尽管如此，许多药物的安全性和有效性仍不确定，包括一些止吐药、一些抗炎药以及过去十年批准的绝大多数药物，因为它们从未在孕妇中进行过测试。对不良后果的担忧以及相关政策限制意味着孕妇在很大程度上被排除在临床试验之外。这使得公共卫生官员和医疗服务提供者的建议只能基于间接证据，包括动物研究、非孕妇试验以及药物上市后孕妇服用该药物的观察性研究。

“缺口巨大，”沃尔说。她和其他人设计的试验已成功在孕妇中测试了埃博拉、艾滋病以及一些特定妊娠疾病的治疗方法——在收集可靠数据的同时，保护研究参与者及其婴儿的健康。基于这些经验，他们开发了工具和指南，以帮助其他研究人员将孕妇纳入研究。但尽管有这些进展，后勤、监管和伦理障碍仍然存在。

沃尔表示，没有证据表明特朗普时代的政策（如“让美国再次健康”运动）减少了孕妇参与试验的机会。但她补充说，更广泛的反制药言论可能会加剧长期以来对孕期药物研究的犹豫，从而减缓填补证据缺口的努力。

丹尼斯·阿斯蒂尔在明确指南建议不要在孕期服用丙戊酸钠之前，曾在孕期服用过该药物。对她而言，真正的进步“关乎公平”。她的双胞胎女儿在四岁时被诊断出患有多种健康问题，包括认知困难、听力问题、肾功能损害、自闭症和注意力缺陷多动障碍。

她的经历促使她在奥克兰成立了新西兰胎儿抗惊厥综合征慈善机构，该机构为孕期服用抗癫痫药物提供指导。她说，孕妇应该和其他人一样获得循证护理。“当我们的医疗系统和研究都以男性为基础时，我们真的能做出明智的选择吗？”

沙利度胺的持久影响

对孕期研究的谨慎很大程度上源于20世纪中期的一场医疗灾难。20世纪50年代末，一种名为沙利度胺的药物在46个国家被作为孕吐治疗药销售，尽管它从未在孕妇中进行过测试。医生们很快发现，服用过该药物的母亲所生的婴儿中，肢体缺失或缩短的情况激增。

20世纪60年代初，研究证实沙利度胺与1万多名儿童的先天性疾病有关后，该药物被撤回。这场灾难重塑了药物监管，导致了更严格的测试标准，最终将孕妇排除在外。

1964年，《赫尔辛基宣言》——一份涉及人类的医学研究伦理原则文件——将孕妇归类为“脆弱人群”，与无法给出知情同意的人群（如儿童或有严重认知障碍者）归为一类。

1977年，美国药品监管机构不仅禁止孕妇，还禁止“有生育潜力的女性”参与临床试验。尽管这一政策在20世纪80年代末和90年代初开始转变——当时美国国立卫生研究院要求将女性纳入研究——但孕妇仍被边缘化，因为她们被认为是脆弱群体。

在过去十年中，部分限制有所放宽。世界卫生组织（WHO）现在表示，孕妇应被视为“复杂人群”而非“脆弱人群”，并在可能的情况下纳入试验。但进展仍然缓慢：对2008年至2023年美国药物试验的分析发现，只有不到1%的试验明确表示纳入了孕妇参与者，而在欧盟提交的试验中，纳入孕妇的不到0.4%。

一旦一种疗法获得批准，证据积累可能需要很长时间。以新冠疫苗为例，由于接种人数众多，证据积累迅速。到疫情结束时，大多数国家都建议孕妇接种疫苗。但对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物的审查发现，如果一种药物在批准时其孕期安全性未知，平均需要27年才能有足够证据对其安全性进行可靠评级。

罗德岛州普罗维登斯布朗大学的统计学家艾莉莎·比林斯基说，这种证据缺口让医生和孕妇面临艰难选择：用风险不确定的药物治疗疾病，还是不治疗。“有时候‘咨询医生’确实是个好建议，因为医生掌握很多信息，”她说，“但‘咨询医生’无法替代几十年来研究投资的不足。”

比林斯基的研究表明，将孕妇排除在随机对照试验之外可能弊大于利。在去年的一项研究中，她和同事考察了两种风险：如果药物被证明有害却在孕妇中测试，以及完全不在孕妇中测试。他们的模型估计，如果沙利度胺在有200名孕妇参与者的试验中进行测试，大约会有33名儿童受到伤害。但该模型显示，这样的试验本可以预防约8000例先天性疾病，占1956年至1962年间所有沙利度胺相关病例的99.6%。

比林斯基说，许多人认为风险只来自服用药物，但什么都不做可能更危险，会让孕妇和胎儿暴露于未控制的疾病或严重感染中。“没有试验的情况下，很可能是两败俱伤。”

打破障碍

伦敦大学学院的产科医生和母胎医学专家安娜·戴维说，将孕妇纳入临床试验的障碍有些是真实存在的，有些则是主观臆断的。一个常见的误解是孕妇不愿意参与试验，戴维说。她的经验恰恰相反：当向她们提供尽可能多的试验信息时，她们能够给出知情同意，而且许多人愿意参与。

戴维说，另一个主观障碍是认为无法在试验期间评估胎儿健康，而这对识别不良影响至关重要。“这完全是错误的，因为作为胎儿医学专家，我一直在做这件事。”

为了更容易跟踪和比较纳入孕妇的试验中的风险，戴维和同事制定了针对可能影响孕妇和胎儿问题的标准化定义和分级量表，包括通过胎儿成像可检测到的问题，如生长问题和液体积聚。这些措施于2021年发表，已被纳入孕妇药物试验，被数十篇论文引用，并正在由监管机构验证。

她补充说，尽管有这些资源，制药公司往往仍犹豫是否在孕妇中测试药物。部分原因是担心不良结果对声誉造成损害。“想象一下‘新药出现不良结果’这样的头条新闻——你不会想看到的。”

戴维说，另一个障碍是研究人员难以获得保险。在决定是否为试验提供保险时，保险公司通常依靠过去临床试验的数据来评估风险，包括先天性疾病等并发症。但由于在孕妇群体中进行的试验很少，几乎没有信息来指导这些评估。这种不确定性导致保险公司拒绝承保或收取高额保费。