一种小分子药物可稳定“钙蛋白酶抑制蛋白—钙蛋白酶2”复合物，从而修复线粒体功能、减缓神经退变

本文报道了一种新型小分子药物A36，它能安全有效地治疗多种神经退行性疾病。研究发现，在亨廷顿病（HD）和tau蛋白病（如阿尔茨海默病相关病变）中，一种名为calpain-2的蛋白酶会因失去天然抑制剂CAST而过度活跃，进而破坏线粒体结构、引发氧化应激，并加速毒性蛋白（如突变亨廷顿蛋白、磷酸化tau蛋白）聚集，最终导致神经元死亡。传统直接抑制calpain的方法因缺乏选择性、副作用大而失败。本研究另辟蹊径：不阻断calpain-2的活性位点，而是设计出A36这种“分子胶水”，专门加固CAST与calpain-2之间的天然结合，让CAST更稳定、更持久地发挥“刹车”作用。实验证明，A36能穿透血脑屏障，在患者来源的干细胞神经元、HD小鼠和tau病小鼠模型中均显著改善线粒体功能（如恢复膜电位、减少碎片化、降低氧化应激），减少毒性蛋白沉积，保护神经元结构（如树突、轴突），并切实改善小鼠的运动协调能力和学习记忆能力。更重要的是，A36完全不干扰另一种重要激酶GSK3，避免了潜在副作用。该研究首次提出“稳定蛋白互作复合物”这一新策略，为治疗亨廷顿病、阿尔茨海默病等多种以线粒体损伤和蛋白降解失衡为特征的神经疾病提供了全新且普适的药物研发思路。