DNA去甲基化药物改造的CAR-T细胞如何“连带清除”实体瘤中的不同癌细胞

本文报道了一种增强CAR-T细胞治疗实体瘤效果的新策略：使用低剂量DNA去甲基化药物地西他滨（DAC）对CAR-T细胞进行体外预处理，获得dCAR-T细胞。研究发现，与常规CAR-T细胞相比，dCAR-T细胞在识别并杀伤抗原阳性肿瘤细胞的同时，能持续、高水平地分泌干扰素-γ（IFN-γ）。这种高浓度IFN-γ可“旁观者效应”方式作用于邻近的抗原阴性肿瘤细胞，诱导其发生免疫原性细胞死亡（ICD），表现为细胞膜通透性增加、危险信号分子ATP和钙网蛋白大量释放、MHC-I分子表达上调。死亡的肿瘤细胞被树突状细胞（DC）摄取并交叉呈递，从而有效激活机体固有的、非CAR靶向的CD8+T细胞，使其识别并攻击原本逃逸的抗原阴性肿瘤细胞——这一过程即“抗原扩散”（Antigen Spreading, AS）。研究通过多种小鼠肿瘤模型（黑色素瘤B16、结肠癌MC38）、多种抗原组合（CD19、OVA、内源性肿瘤抗原p15E）及一系列严谨实验（如DC缺失小鼠、IFN-γ中和抗体阻断、IFN-γ基因敲除dCAR-T细胞等）证实：dCAR-T细胞是IFN-γ的主要来源；IFN-γ介导的ICD是触发AS的关键起始步骤；而AS则是清除混合型（含抗原阳/阴性）及远端（abscopal）抗原阴性肿瘤的核心机制。该方法无需基因改造CAR-T细胞或联合用药，仅通过表观遗传重编程就赋予其自主启动全身性抗肿瘤免疫的能力，为攻克实体瘤抗原异质性这一临床难题提供了简洁而有力的新方案。