缺损“KDM5B”基因的小鼠出现类似自闭症的行为，且大脑中一种关键蛋白增多

本研究利用一种特异性缺失KDM5B去甲基化酶活性（但保留其他发育功能）的小鼠模型，系统探究了KDM5B缺陷如何引发类似自闭症谱系障碍（ASD）的神经发育异常。研究发现：第一，这些小鼠在出生后早期即表现出典型ASD样行为，包括与母鼠分离时超声发声（USV）显著减少、成年后重复性挖掘行为增加、运动协调能力下降及肌张力偏低；第二，其大脑体积明显增大（巨脑症），核磁共振成像显示多个脑区（如皮层、纹状体、丘脑、小脑结节叶及神经纤维束）体积均显著增加；第三，分子机制上，由于KDM5B无法去除组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）标记，导致该激活型修饰在全基因组范围异常累积，尤其在基因启动子区富集，从而“打开”了大量本该被抑制的基因——其中最关键的是编码NMDA受体亚基2D的Grin2d基因。该基因在出生后第7天左右表达达峰，其蛋白NMDAR2D在突触部位显著增多，提示突触兴奋性信号过度增强；第四，研究人员用临床已获批、安全性良好的NMDA受体拮抗剂美金刚进行干预：给幼鼠注射后，其发声缺陷明显改善；给成年鼠用药后，重复性挖掘行为几乎完全消失。这表明，KDM5B缺陷引发的行为问题，核心在于NMDAR2D介导的突触信号过度活跃，而这一通路具有可药性。研究不仅阐明了一种新的ASD致病机制（表观遗传调控失衡→特定受体过表达→神经环路功能紊乱），也为携带KDM5B功能缺失变异的ASD患者提供了潜在的精准治疗方向：即针对NMDA受体过度激活进行干预。