用“双靶向”CAR-T细胞同时攻击胶质母细胞瘤和免疫抑制细胞

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最恶性、几乎必致死亡的原发性脑肿瘤。尽管采用手术、放疗和化疗等综合治疗，患者中位生存期仍不足15个月，且几乎全部复发。其难治性主要源于两大难题：一是肿瘤内部存在高度异质性（包括不同状态的癌细胞，特别是具有耐药和再生能力的胶质瘤干细胞），使单一靶点疗法容易失效；二是肿瘤微环境被大量肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主导，形成强免疫抑制状态，阻碍人体自身免疫系统及免疫疗法发挥作用。

传统CAR-T疗法在GBM中效果有限，原因包括：肿瘤表面靶抗原分布不均、治疗中抗原丢失，以及免疫抑制微环境直接削弱T细胞功能。因此，研究团队提出新思路——不再只把肿瘤看作单一恶性组织，而是将其与免疫微环境视为一个紧密耦合的“肿瘤-免疫系统”。他们利用多组学技术分析患者肿瘤样本，筛选出一种名为GPNMB的蛋白，它不仅在恶性肿瘤细胞上表达，也在促癌的免疫抑制性巨噬细胞（TAMs）上共同高表达，是一个理想的“双 compartment”靶点。

研究人员开发了靶向GPNMB的CAR-T细胞，并在多种临床前模型中验证其效果：
1. 在患者来源的异种移植模型（PDX）中，该CAR-T细胞能彻底清除颅内肿瘤，实现长期甚至治愈性控制；
2. 即使在经CD133靶向CAR-T治疗后残留的、CD133阴性的复发肿瘤中，它依然有效；
3. 在具备完整免疫系统的小鼠同源模型中，它同样能持久控制肿瘤生长；
4. 更重要的是，它不仅能杀死肿瘤细胞，还能同步清除GPNMB阳性的免疫抑制性巨噬细胞，从而“一举两得”：既消灭癌细胞，又重塑免疫微环境，解除免疫抑制。

进一步机制研究表明，GPNMB不仅是肿瘤细胞增殖所依赖的“帮凶”，还参与调控巨噬细胞向免疫抑制型（M2样）转化，并与脂质代谢等关键功能相关。因此，靶向GPNMB相当于同时打击了肿瘤生长的“发动机”和免疫逃逸的“保护伞”。

该研究为GBM及其他富含髓系细胞的实体瘤提供了一种全新治疗策略：通过一个CAR分子，同步靶向恶性细胞和支撑它的免疫微环境，有望突破当前免疫治疗的瓶颈。