恢复大脑皮层“刹车”功能，缓解亨廷顿病症状

亨廷顿病（HD）是一种由HTT基因CAG重复序列异常扩增引起的单基因遗传性神经退行性疾病，以进行性运动障碍为主要特征。尽管致病基因明确，但其如何引发具体脑环路功能障碍、进而导致运动症状，仍不清楚。本文利用HD小鼠模型（R6/2和zQ175DN），通过活体双光子钙成像技术，长期追踪观察运动皮层中三类抑制性中间神经元（VIP、SST、PV型）及投射至纹状体的兴奋性神经元（CStr）在疾病进展全过程中的活动变化。研究发现：HD小鼠存在高度特异性的神经环路异常——VIP中间神经元在运动时几乎完全失活，而SST和PV中间神经元则过度活跃，同时CStr神经元输出显著减弱。这种异常模式在不同行为任务（如阶梯行走和自由转轮）及多个皮层区域（运动皮层、体感皮层、视觉皮层）中均一致出现，并在两种HD模型中得到验证，表明这是HD的核心皮层病理特征。进一步研究发现，VIP神经元位于该异常环路的上游：其失活会解除对SST/PV神经元的抑制，从而间接增强对CStr神经元的抑制，最终导致运动控制能力下降。基于此，研究人员采用光遗传学方法特异性激活VIP神经元。结果显示，该干预不仅能在刺激期间立即提升VIP及CStr神经元活性，更关键的是，经过多次重复刺激后，即使在停止刺激后数天内，CStr神经元活性和小鼠的运动功能（如步态协调性、步频、前肢运动精准度）仍能维持显著改善。这表明VIP神经元的激活可能通过促进突触可塑性，实现了对受损神经环路的持久性修复。综上，本研究首次系统揭示了HD中特定类型抑制性神经元（VIP）的功能缺失是驱动运动障碍的关键环节，并证明靶向调控该细胞类型可有效恢复皮层-纹状体环路功能，为开发HD新型疗法提供了明确、可行的科学依据。