一种新型五重作用药物成功治疗小鼠肥胖和糖尿病

本文报道了一种创新的单分子五重激动剂药物——GLP-1–GIP–Lani。它通过化学连接方式，把两种已知有效成分“组装”在一起：一是能同时激活GLP-1受体和GIP受体的双靶点肠促胰素类似物（类似替尔泊肽的作用），主要负责降低体重、减少进食和改善血糖；二是能同时激活三种PPAR核受体（α、γ、δ）的小分子药物兰尼布兰诺（lanifibranor），主要负责增强胰岛素敏感性、减轻肝脏和脂肪组织炎症。关键创新在于：该药能“精准投递”——只在表达GLP-1或GIP受体的细胞（如肠道、胰腺、特定脑区神经元）中释放PPAR活性，从而大幅提高疗效、降低全身用药剂量（仅为兰尼布兰诺单独使用剂量的约1/6900），并避免其常见副作用（如体重增加、水肿、贫血）。研究团队在多种肥胖糖尿病小鼠模型中系统验证了该药效果：它比当前一线药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）更能减轻体重、抑制食欲、控制血糖和改善胰岛素抵抗；不仅能保护肝脏（减少脂肪堆积和纤维化）、改善心血管功能（减轻心肌肥厚、提升心脏泵血能力），还能深入调控大脑相关神经元活动（如增强POMC神经元活性），从多器官协同角度对抗代谢疾病。更重要的是，该药在健康瘦鼠中不引起体重下降或低血糖，说明其减重降糖效果是“病理性依赖”的，安全性高。综合来看，这一设计代表了代谢疾病治疗的新思路——不是简单叠加两种药，而是通过靶向递送实现“1+1>2”的协同增效。