靶向胰岛β细胞的PD-1激活剂可抑制胰腺组织中的自身免疫反应

本研究聚焦于1型糖尿病（T1D）的靶向免疫治疗。T1D是一种自身免疫病，患者的免疫系统错误地攻击并破坏胰岛中分泌胰岛素的β细胞。现有疗法多依赖全身性免疫抑制，副作用大；而抗原特异性疗法又受限于患者体内存在多种未知自身抗原。为此，研究人员设计了一种双特异性分子——ImmTAAI（免疫调节单抗–T细胞受体融合蛋白）。它一端是高亲和力的人源T细胞受体（TCR），专一识别β细胞表面由HLA-A2分子呈递的前胰岛素肽PPI15–24；另一端是PD-1激动型纳米抗体，可激活T细胞上的PD-1受体，诱导其进入“功能耗竭”状态，从而抑制其杀伤活性。研究团队创新性地采用活体人胰腺组织切片（厚度约120微米）作为实验模型——这种切片保留了胰岛与周围外分泌组织的天然结构及细胞间相互作用，比传统细胞系更接近人体真实环境。结果表明：ImmTAAI能特异性、浓度依赖性地结合HLA-A2阳性供体的β细胞，且不与HLA-A2阴性组织结合；在模拟自身免疫攻击的实验中（如加入能识别β细胞抗原的工程化T细胞“替身”），ImmTAAI显著提升了T细胞运动速度、减少了其在β细胞上的停留时间，从而有效阻止β细胞被杀伤，并维持胰岛素正常分泌功能。尤为关键的是，该药物在来自新发T1D患者的胰腺切片中同样有效，证实其在真实病变组织中具备靶向干预潜力。研究还发现，炎症因子干扰素-γ可增强β细胞表面HLA-I表达，反而有利于ImmTAAI结合，提示该疗法在疾病活动期可能效果更佳。综上，ImmTAAI代表了一种“就地免疫调控”新范式：它只在病变部位（即β细胞表面）起效，无需全身用药，兼具高特异性与安全性，为1型糖尿病的精准治疗提供了重要科学依据和临床转化路径。