如何在不恶心的情况下坚持使用Ozempic/Wegovy减肥

GLP-1系统药物被广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖症。它们能模拟进食后消化道释放的天然激素，向大脑发出减少饥饿感的信号。尽管这类药物效果显著，但高达40%的使用者会出现恶心、呕吐等副作用，常导致治疗中断。目前，科学家正研究如何将GLP-1药物的有益作用与不适反应分离，以及它们是否具有更多治疗应用。

### 大脑与行为领域的关键新发现
最新研究结果显示：
- 华盛顿大学的詹姆斯·E·布莱文斯团队发现，将低剂量的替尔泊肽（一种部分通过激活GLP-1受体发挥作用的“双重激动剂”）与催产素联合使用，可使肥胖大鼠实现减重，且无胃肠道副作用。
- 密歇根大学的沃伦·亚卡维奇团队发现，小鼠的最后区（大脑的呕吐中枢）神经细胞对GLP-1药物引发的减重和恶心反应均至关重要。
- 弗吉尼亚大学的阿里·D·居勒团队发现，在小鼠中，激活中央杏仁核细胞上的GLP-1受体会激活一个新发现的大脑回路，该回路可抑制驱动愉悦性进食的信号。
- 布法罗大学的德里克·丹尼尔斯团队发现，GLP-1受体激动剂除抑制食欲外，还会抑制口渴感，大鼠前脑中的正中视前区似乎与此作用有关。

美国国立卫生研究院（NIH）下属国立药物滥用研究所（NIDA）的临床主任、医师科学家洛伦佐·莱焦医学博士表示：“研究表明，这些药物除治疗糖尿病和肥胖症外，还通过尚未完全了解的机制对大脑产生影响。GLP-1疗法似乎具有多种协同效应，可能对治疗具有重叠神经机制的慢性疾病有用，包括暴食症和成瘾障碍。”

这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）、退伍军人事务部（VA）等国家机构以及私人组织资助。作者对内容全权负责，其观点不一定代表NIH或VA的看法。

### GLP-1新闻发布会亮点
GLP-1药物通过抑制饥饿有效治疗2型糖尿病和肥胖症，但常引发恶心、呕吐等胃肠道副作用，还会减少口渴等其他动机行为。通过啮齿动物模型的研究表明，GLP-1药物影响大脑的奖赏处理过程，目前研究正致力于减少这些药物的胃肠道副作用。

#### 催产素或增强替尔泊肽的减重效果
替尔泊肽（TZP，商品名Mounjaro®）是一种获批用于肥胖症和2型糖尿病的GLP-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂，但可能导致恶心、呕吐和肌肉量减少。催产素是一种已知与社交行为相关的激素，可减轻体重且不引发恶心呕吐。

在这项研究中，肥胖大鼠接受低剂量替尔泊肽与催产素联合治疗。研究人员监测了28天内大鼠的体重变化和高岭土（动物恶心时会食用的软黏土）摄入量。单独使用催产素或低剂量替尔泊肽时，体重分别减少6%-7%，而联合使用时效果几乎翻倍，达11%。食物摄入量和体脂量减少，且高岭土摄入量未增加，表明无胃肠道不适。这些发现提示，将催产素与低剂量替尔泊肽联合使用或能在最大限度减少不适副作用的同时促进减重。

#### 定位同时调控恶心和减重的大脑区域
GLP-1受体激动剂通过作用于大脑减少饥饿感并辅助减重，但也常引发恶心。为了解这些效应的调控机制，研究人员检查了两个关键脑区：参与饱腹感的孤束核（NTS）和参与呕吐的最后区。

尽管含GLP-1受体的孤束核细胞自然有助于调节体重，但直接用GLP-1受体激动剂靶向该区域并未导致减重。相比之下，靶向大脑呕吐中枢——最后区，会同时产生减重和恶心效应。结果表明，最后区是GLP-1受体激动剂有益和不适效应的核心调控区域。将食欲抑制与恶心反应分离，将是改进这类药物的主要研究方向。

#### 新发现的抑制奖赏驱动进食的大脑回路
GLP-1受体激动剂可减少食欲和体重，但其背后的确切神经通路仍在探索中。利用基因工程小鼠，研究人员证明GLP-1药物影响两个主要大脑系统：一个调控饥饿感，另一个减少对高度“奖赏性”食物的渴望。

研究团队对中央杏仁核中表达GLP-1受体的细胞进行了研究。这些细胞被激活时，食物摄入量降低。它们向腹侧被盖区发送信号，该区域对“奖赏性”刺激的多巴胺反应至关重要。激活这些中央杏仁核神经元会降低该奖赏回路中的多巴胺活性，揭示了一条连接杏仁核、脑干和中脑的通路。该回路似乎与愉悦性进食、暴食、成瘾及其他涉及奖赏相关行为的疾病有关。

#### GLP-1药物如何影响口渴和水合信号
GLP-1受体激动剂除减少食物摄入外，还会降低口渴感。布拉特博罗大鼠（一种特定实验品系）对这种抑制口渴的效应尤为敏感。

研究人员观察到，当口渴的布拉特博罗大鼠补水后，参与口渴调控的脑区（包括孤束核和正中视前区）的GLP-1受体表达发生显著变化。这些结果为GLP-1药物影响口渴的原因提供了见解，并可能指导开发保留代谢益处且不改变水合行为的药物。