一种可用于靶向递送mRNA和癌症免疫治疗的可调节脂质纳米颗粒

脂质纳米颗粒（LNP）系统的发展极大推动了RNA疗法，尤其是mRNA癌症免疫治疗的进步。然而，传统的胺基LNP虽能有效递送mRNA至肝脏，却难以高效靶向淋巴器官并实现最佳抗原呈递，限制了其在癌症免疫治疗中的应用。本研究开发了一种pH响应性可离子化胍基脂质纳米颗粒（G-LNPs），旨在解决上述问题。研究人员设计合成了胍基羰基吡咯（GCP）功能化脂质（GL脂质），并通过筛选发现GL1、GL3、GL5脂质具有优异的mRNA递送能力。进一步优化后，获得了无胆固醇的三组分G-LNP（如GL5-3），其具有合适的粒径（89-118 nm）、pH响应性（pKa约7.0-7.9）和稳定性。细胞实验表明，G-LNPs能有效逃逸内体，将mRNA释放到细胞质中。体内实验显示，静脉注射GL5-3可高效将mRNA递送至脾脏，且优先靶向抗原呈递细胞（如树突状细胞和巨噬细胞），转染效率显著高于传统胺基LNP（SM102）；腹腔注射则能选择性在胰腺表达mRNA，展现出递送平台的多功能性。在癌症免疫治疗研究中，载有卵清蛋白（OVA）mRNA的G-LNPs疫苗能显著增强抗原呈递，激活更多CD4+和CD8+ T细胞（激活率分别是SM102的10倍和6倍以上），为小鼠提供完全的肿瘤保护，且在肿瘤再挑战实验中展现出持久的免疫记忆。安全性评估显示，G-LNPs无明显细胞毒性和组织损伤，生物相容性良好。这些结果表明，胍基LNP是一种极具前景的器官靶向mRNA递送平台，为癌症免疫治疗提供了新策略。