改造嗅觉受体，提升“自然杀伤细胞”抗癌能力

嵌合抗原受体（CAR）-自然杀伤（NK）细胞疗法在实体瘤治疗中具有潜力，但由于肿瘤浸润能力弱、存续时间短以及对肿瘤微环境的抵抗性等问题，其应用受到限制。为确定能增强CAR-NK细胞疗效的功能获得性靶点，研究人员在原代人CAR-NK细胞中进行了无偏倚的体内CRISPR激活筛选，随后开展了条形码靶向体内开放阅读框筛选。他们发现并全面验证了G蛋白偶联受体（GPCR）OR7A10是最佳候选靶点。通过OR7A10 cDNA改造CAR-NK细胞（这是一种不依赖CRISPR、制造策略简单的方法），可增强细胞的增殖、活化、脱颗粒、细胞因子产生、死亡配体表达、趋化因子受体表达、细胞毒性、存续能力、代谢适应性以及对肿瘤微环境的抵抗性。此外，来自多个外周血和脐带血供体的原代人NK细胞的耗竭程度也有所降低。OR7A10功能获得性CAR-NK细胞在多种实体瘤模型中均表现出强大的体内疗效，例如在原位乳腺癌小鼠模型中实现了100%的完全缓解，并具有长期肿瘤控制和生存获益。这些发现表明，OR7A10改造的CAR-NK细胞是一种高效且可规模化的实体瘤现成疗法。