蛋白酶体调控的血红素信号通路导致T细胞耗竭

T细胞耗竭是指在慢性感染或肿瘤环境中，T细胞逐渐丧失杀伤功能、增殖能力和持久性的一种状态，严重制约了以CAR-T为代表的细胞免疫疗法疗效。本研究揭示了一个全新的调控机制：当T细胞内的线粒体因损伤而失去膜电位（即‘去极化’）时，会触发蛋白酶体活性升高；升高的蛋白酶体选择性降解线粒体蛋白，同时促使含血红素的蛋白分解，从而释放出大量‘调控型血红素’（regulatory haem）。这种血红素并非用于携氧，而是一种信号分子——它进入细胞核后，直接结合并促进关键转录因子BACH2的降解。BACH2原本负责维持T细胞的‘干细胞样’特性（如自我更新、长期存活和分化潜能），它的减少会导致T细胞过早走向终末耗竭状态，并激活另一转录因子BLIMP1，进一步锁定耗竭表型。研究人员证实，阻断血红素入核（例如通过敲除血红素转运蛋白PGRMC2），就能保护BACH2，恢复T细胞的抗肿瘤功能。更关键的是，临床数据表明：接受CD19 CAR-T治疗的白血病患者，其CAR-T细胞中蛋白酶体相关基因表达越高，治疗效果越差；而在体外制备CAR-T细胞时加入FDA已批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米，可有效防止T细胞耗竭，显著增强其扩增能力、持久性和肿瘤清除能力。综上，该研究首次定义了一条‘蛋白酶体—血红素—BACH2’信号轴，阐明了线粒体健康状况如何通过代谢信号深刻影响T细胞命运，并为优化细胞免疫治疗提供了直接可行的新策略：即在CAR-T细胞生产过程中短期、精准地干预蛋白酶体活性。