乳腺癌中，铷元素驱动的基因转录削弱了其抑癌作用

本文揭示了抑癌蛋白Rb在乳腺癌治疗中的新机制：传统观点认为Rb主要通过抑制E2F转录因子来阻断细胞周期，从而发挥抑癌作用；但本研究发现，在CDK4/6抑制剂（如阿贝西利、帕博西尼）治疗下，低磷酸化的活性Rb不仅富集于细胞周期基因启动子区域以抑制其表达，还会大量结合到雌激素响应基因的增强子等非启动子区域，并与雌激素受体（ER）和组蛋白去甲基化酶KDM5A共同形成转录调控复合体，从而意外地‘开启’一批促增殖的雌激素响应基因（如CCND1、TFF1、KRT18等）。这种双重功能解释了为何CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联用时能产生协同效应——Rb激活增强了肿瘤对雌激素信号的敏感性，使抗雌激素药物更有效；但在ESR1基因突变导致雌激素受体持续活化的耐药型乳腺癌中，该Rb驱动的促增殖程序无法被雌激素剥夺所抑制，反而限制了CDK4/6抑制剂的疗效。研究进一步证实，使用选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）可有效阻断这一通路，恢复细胞周期阻滞。简言之，Rb并非单纯的‘刹车’蛋白，而是一个情境依赖的‘双模态’转录调控因子：它既能踩住细胞增殖的‘刹车’，又可能在特定条件下‘踩下油门’，其最终效应取决于肿瘤的分子背景和联合用药策略。