用新型中性脂质替代胆固醇和PEG脂质，实现mRNA精准靶向脾脏

脾脏作为人体最大的次级淋巴器官，富含抗原呈递细胞（APC）和淋巴细胞，近年来被认为是疫苗开发的关键靶点。然而，目前广泛使用的脂质纳米颗粒（LNPs）在静脉注射后大多会聚集在肝脏，导致疫苗难以有效作用于脾脏等免疫器官。这主要是因为传统LNP中含有胆固醇和聚乙二醇修饰的脂质（PEG化脂质），前者促进与肝细胞结合，后者可能引发免疫反应，影响重复给药效果。

为解决这一问题，研究人员开发了一种新型三组分LNP，称为ThrCo LNP。它去除了传统配方中的胆固醇和PEG化脂质，取而代之的是一种名为吡啶羧基甜菜碱（PyCB）的两性离子可电离脂质。这种新设计不仅简化了结构，还带来了多重优势。首先，PyCB脂质增强了LNP表面的亲水性，弥补了因去除胆固醇可能导致的结构不稳定，从而维持高效的mRNA封装能力。其次，由于不含胆固醇，ThrCo LNP不易与脂蛋白结合，因此减少了向肝脏的分布，更多地进入脾脏，实现了脾脏特异性的mRNA翻译。

此外，PyCB形成的两性离子表面能显著减少血液中蛋白质的非特异性吸附，避免了PEG引发的“加速血清除效应”（ABC效应），使得多次注射仍能保持良好的疗效。更重要的是，PyCB在酸性环境（如细胞内的内体）中可迅速质子化，带正电荷，有助于LNP逃逸出内体，将mRNA顺利释放到细胞质中进行翻译。

实验结果显示，与辉瑞-BioNTech的BNT162b2 LNP相比，ThrCo LNP在脾脏中的mRNA翻译效率提高了4.5倍；相较于此前报道的其他脾脏靶向LNP，效率提升更是超过40倍。这些mRNA主要在脾脏的树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞中表达，说明疫苗能精准激活关键免疫细胞。

在小鼠模型中，使用ThrCo LNP作为载体的癌症疫苗显著增强了抗原特异性杀伤性T细胞的活化，有效抑制了肿瘤生长、肺转移和复发。即使多次接种，其效果也没有明显下降，显示出良好的重复给药性能。安全性测试也表明，ThrCo LNP对肝脏的毒性更低，生物相容性良好。

这项研究突破了传统LNP必须包含四种成分的设计思路，证明胆固醇和PEG化脂质并非不可或缺。通过巧妙的化学设计，ThrCo LNP实现了更精准的脾脏靶向递送，为开发高效癌症疫苗和其他免疫疗法提供了新平台。未来，该技术有望应用于个性化癌症疫苗、传染病防治等领域，推动mRNA疗法向更安全、更有效的方向发展。