小血管病中，大脑血管为何“偏爱”出问题？一种常见药物或可挽救

本研究利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）构建了CADASIL（伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）疾病模型，首次系统揭示了为何该病主要损害大脑小血管而非全身其他血管。研究人员成功从iPSC定向分化出三类不同胚胎起源的血管平滑肌细胞（VSMC）：源自神经嵴的脑源性VSMC、源自侧板中胚层的心源性VSMC、源自轴旁中胚层的外周VSMC。实验发现，仅脑源性VSMC对NOTCH3突变高度敏感——表现为异常增殖、过度迁移、收缩功能下降、细胞外基质过度堆积、细胞与基质/细胞间黏附严重受损，并最终因失锚（anoikis）而死亡。进一步机制分析表明，这些病变源于VSMC自身局部的一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）信号通路受损，而非依赖内皮细胞的NO供应。令人振奋的是，临床已获批药物西地那非（一种磷酸二酯酶-5抑制剂，可阻止cGMP降解）以及一氧化氮供体SNAP，均能显著逆转上述所有病理表型：恢复收缩蛋白表达、纠正细胞骨架紊乱、抑制异常增殖、挽救细胞存活，并增强血管生成能力。这表明，靶向VSMC内在的NO-cGMP信号通路，特别是使用西地那非类药物，是一种安全、可行且极具转化前景的CADASIL治疗新策略。该研究不仅阐明了CADASIL脑部选择性损伤的核心机制，也凸显了人源iPSC模型在精准解析人类疾病和推动药物重定位中的独特价值。