人体及癌症中的蛋白质分布图

本文介绍了一项大规模人体蛋白质组空间分布研究。研究人员利用数据非依赖性采集质谱技术（DIA-MS），对来自9名遗体捐献者、8名健康志愿者、9名胎儿捐献者及1015名癌症患者的共2856份样本进行了系统性蛋白质定量分析，成功绘制出覆盖人体绝大多数实体组织、体液和常见癌症类型的蛋白质组图谱——共鉴定并定量了13609种蛋白质。图谱涵盖58种健康成年组织、25种配对的肿瘤与癌旁非肿瘤组织，以及22种胎儿组织，实现了从发育（胎儿）、健康（成人）、病变（肿瘤）到邻近微环境（癌旁）四种生理病理状态的全景式刻画。

研究发现：不同组织间蛋白质表达差异巨大，但同一组织的重复样本高度一致，数据质量可靠；通过伪时间轨迹分析，首次直观呈现了‘胎儿→肿瘤→癌旁→健康成人’这一蛋白质组演化方向，反映组织分化程度——脑和肝等特殊器官偏离该主轴，提示其在癌变中具有独特稳定性或可塑性；进一步将蛋白质聚类为8个协同表达模块，例如模块3（随F→T→NT→N递减）富集RNA剪接功能，与器官发育和癌症发生密切相关；模块8（随F→T→NT→N递增）则富集体液免疫反应，提示胎儿期和肿瘤中可能存在免疫抑制。

在组织特异性方面，研究精细化定义了74种组织亚型，确认了1717种组织富集蛋白（如晶状体中富集的晶状体蛋白、脑中富集的突触蛋白），其中480种来自以往未被充分研究的组织，极大拓展了认知边界。这些蛋白的功能高度匹配所在器官的核心功能（如肝脏代谢、睾丸减数分裂、心脏形态发生等）。

在临床应用层面，研究将组织富集蛋白与药物靶点数据库（DrugBank）关联，发现肝脏富集靶点最多，这解释了为何药物性肝损伤最为常见；并成功解释了吉非罗齐（一种降脂药）为何会因抑制肝脏CYP2C8酶而显著升高他汀类药物血药浓度，导致横纹肌溶解等严重不良反应。此外，研究还通过关联三氯生（一种抗菌剂）靶点甲状腺过氧化物酶的组织富集特征，阐明其干扰甲状腺功能的分子机制。

在癌症研究方面，研究识别出8940个差异表达蛋白（DEPs），其中33个在超过20种癌症中普遍上调（如MCM4、NUDT1），提示存在跨癌种的共同致癌通路；同时发现2878个肿瘤特异性DEPs，例如胃肠道间质瘤（GIST）特异高表达KIT和ANO1（源自起搏细胞ICC），小肠肿瘤特异下调RBP2等消化相关蛋白，印证了肿瘤去分化的生物学本质。研究还验证了PAX5（B细胞身份维持因子）在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中特异高表达，是潜在治疗靶点。

最后，研究展示了该图谱的实际价值：一是支持老药新用，如抗体偶联药物Trodelvy（靶向TROP2）和PARP抑制剂奥拉帕利，在子宫内膜癌中可能同样有效；二是助力靶点优先级排序，筛选出41个仅在肿瘤中高表达、且定位于细胞膜的‘肿瘤富集蛋白’（如TYROBP、KIT），它们有望成为副作用更小的新一代抗体偶联药物靶点；三是整合药物敏感性和基因必需性数据，发现MET和BCL2L1等靶点与对应抑制剂疗效显著相关，为精准用药提供依据。总之，这项工作不仅提供了首张高精度、多状态、全覆盖的人体蛋白质‘导航地图’，也为疾病机制研究、药物开发和个体化医疗奠定了坚实基础。