通过激活免疫记忆系统性攻克肿瘤的免疫抑制环境

癌症会诱导免疫系统产生抑制状态，尤其是肿瘤微环境中的免疫抑制，导致现有免疫疗法（如免疫检查点阻断疗法）对许多实体瘤效果不佳。研究发现，骨髓造血祖细胞在癌症免疫抑制中起重要作用，它们会产生功能异常的免疫细胞并聚集到肿瘤微环境中。而“训练免疫”作为一种能增强先天免疫应答的机制，可能成为打破这种免疫抑制的新策略。

本研究使用一种名为MTP-HDL的纳米生物制剂来诱导训练免疫。MTP-HDL是一种脂质纳米颗粒，整合了载脂蛋白A1，并通过Muramyl三肽磷脂酰乙醇胺（MTP-PE）激活NOD2受体，从而靶向骨髓祖细胞诱导训练免疫。研究团队在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多种对免疫检查点阻断疗法耐药的小鼠模型中，探究了该方法的作用机制和效果。

结果显示，MTP-HDL处理能诱导髓系细胞（如单核细胞、中性粒细胞）发生代谢转变，增强糖酵解活性（通过上调GLUT-1表达），这是训练免疫的典型特征。单细胞测序分析发现，肿瘤微环境中的免疫细胞数量虽无显著变化，但功能发生显著改变：肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制表型（高表达Arg1、Mrc1等）转变为促炎抗肿瘤表型（高表达S100a8、iNOS等）；自然杀伤（NK）细胞被激活，数量增加且细胞毒性增强（高表达Gzma、Gzmb等穿孔素基因）。

进一步研究表明，训练免疫联合免疫检查点阻断疗法能增强髓系细胞与淋巴细胞（尤其是T细胞）的相互作用。例如，减少CTLA-4与CD80/86的结合，促进CD28共刺激信号，同时NK细胞分泌的IFN-γ等细胞因子为T细胞激活提供有利环境，最终有效激活CD8 T细胞增殖和抗肿瘤功能。在黑色素瘤小鼠模型中，该联合疗法显著抑制肿瘤生长，效果优于单一疗法；在乳腺癌（4T1）、肺癌（LLC）和胰腺癌（PANC-02）模型中也观察到类似的肿瘤生长抑制效果。

总之，本研究证实通过MTP-HDL系统性诱导训练免疫，可重塑肿瘤免疫微环境，将免疫抑制状态转变为免疫激活状态，从而增强免疫检查点阻断疗法的疗效。这一方法有望克服多种实体瘤的免疫耐药问题，为拓展免疫疗法的应用范围提供新思路。