一个基因，可能解释大多数阿尔茨海默病的发病原因

研究人员还发现，APOE基因的影响不仅限于阿尔茨海默病。他们的分析表明，近半数的痴呆病例可能也与该基因的作用有关。这项发表在《npj Dementia》上的研究指出，APOE及其产生的蛋白质是药物研发中一个重要但常被忽视的靶点。针对该基因可能为全球大量痴呆病例的预防或治疗开辟新途径。

### 认识APOE基因及其变体
科学家数十年前就已知晓APOE与阿尔茨海默病相关。该基因有三种常见形式（等位基因），即ε2、ε3和ε4。每个人携带两个基因拷贝，由此产生六种可能的变体组合*。
20世纪90年代的研究显示，携带一个或两个ε4变体的人患阿尔茨海默病的风险远高于携带两个ε3拷贝的人。相比之下，携带ε2的人风险通常低于ε3携带者。

### 为何科学家认为APOE的作用被低估
首席作者迪伦·威廉姆斯博士（伦敦大学学院精神病学系及终身健康与衰老研究中心）表示：“长期以来，我们低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的影响。痴呆症研究人员普遍认为APOE的ε4变体有害，但如果没有常见的ε3等位基因的额外影响，许多疾病不会发生——而ε3通常被错误地认为对阿尔茨海默病风险呈中性。”
“当我们考虑ε3和ε4的作用时，会发现APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中都起作用。因此，如果我们知道如何降低ε3和ε4变体带给人们的风险，或许就能预防大多数疾病的发生。”

### APOE群体影响的最大规模建模研究
这项研究是迄今为止最全面的建模研究，旨在估算人群中多少阿尔茨海默病和痴呆病例与常见APOE变体相关。研究团队综合了将ε3、ε4与阿尔茨海默病、更广泛的痴呆诊断以及疾病前期脑变化相关联的证据。
该分析的一大优势是能获取四项大型研究的数据，总参与者超45万人。这使得研究人员首次在这类研究中识别出一个携带两个ε2拷贝的群体（罕见但低风险），并将其作为对比基准。

### APOE对阿尔茨海默病和痴呆的影响程度
通过这种方法，研究人员估算：若没有APOE的ε3和ε4变体，72%-93%的阿尔茨海默病病例不会发生。他们还得出结论，约45%的痴呆病例可能与该基因的影响有关。
这些数据高于此前对APOE作用的估计，主要因为本次分析同时考虑了ε3和ε4的影响，而非仅关注ε4。

### 为何不同研究结果存在差异
分析中纳入的四项研究结果并非完全一致。差异源于阿尔茨海默病和痴呆的定义与测量方式，例如诊断是基于医疗记录、其他痴呆分类还是脑扫描中观察到的淀粉样蛋白沉积。随访时间和招募方法的不同也有影响。综合所有证据，APOE可能至少导致四分之三的阿尔茨海默病病例，甚至更多。

### 对药物研发和预防的启示
研究结果表明，在旨在理解疾病机制和开发新疗法的研究中，APOE应成为更高优先级的目标。
威廉姆斯博士说：“近年来，基因编辑和其他基因疗法在直接靶向遗传风险因素方面取得重大进展。此外，遗传风险还指引我们关注可通过传统药物靶向的生理部位。专门干预APOE基因，或干预该基因与疾病间的分子通路，在预防或治疗大多数阿尔茨海默病方面可能具有巨大且可能被低估的潜力。”
“APOE在阿尔茨海默病研究或作为药物靶点的受关注程度，显然与其全部重要性不成正比。”

### 遗传因素强大但非全部原因
尽管APOE影响显著，但它并非阿尔茨海默病或其他痴呆的唯一病因。即使在风险最高的群体（携带两个ε4拷贝的人）中，阿尔茨海默病的终生患病风险仍低于70%。
正如威廉姆斯博士解释：“大多数携带APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人在正常寿命内不会患痴呆，因为存在其他遗传和环境风险因素的复杂相互作用。理解哪些因素会改变人们从APOE基因继承的风险，是痴呆研究人员需要解决的另一个关键问题。”
“例如，其他研究表明，通过改善人群中的多种可改变风险因素（如社交孤立、高胆固醇或吸烟），或许可预防或延缓半数痴呆发病**。对于阿尔茨海默病等复杂疾病及其他导致痴呆的疾病，降低发病率的方法不止一种。我们应探索多种降低阿尔茨海默病和痴呆风险的方法，包括但不限于与APOE相关的策略。”
“尽管如此，我们不应忽视：若没有APOE ε3和ε4的作用，大多数阿尔茨海默病病例不会发生，无论这些变体携带者一生中继承或经历了其他何种因素。”

### 研究支持与专家反应
该研究由伦敦大学学院和东芬兰大学的研究人员开展，获得英国阿尔茨海默病研究中心、医学研究理事会等机构资助。
英国阿尔茨海默病研究中心研究主任希奥娜·斯凯尔斯博士说：“这项研究强调，与APOE基因相关的阿尔茨海默病病例比之前认为的更多。然而，并非所有携带这些变体的人都会患阿尔茨海默病，这表明遗传与其他痴呆风险因素间存在复杂关系。”
“尽管APOE与阿尔茨海默病相关，但很少有临床试验中的治疗方法直接靶向该基因。这项研究结果表明，进一步研究APOE对制定未来阿尔茨海默病的预防和治疗策略至关重要。”

### APOE变体为何增加痴呆风险
早期研究表明，ε4变体可能增加痴呆风险，因其产生的蛋白质清除β淀粉样蛋白（一种形成斑块的黏性蛋白）的能力较弱，还会干扰脑细胞对脂肪和能量的管理并引发炎症，可能逐渐损伤神经元，增加患阿尔茨海默病及相关痴呆的易感性。还需更多研究证实这些过程，并解释为何ε3比ε2更易增加痴呆风险。

*APOE基因的六种组合为：ε2+ε2；ε2+ε3；ε2+ε4；ε3+ε3；ε3+ε4；ε4+ε4。这些变体对应的蛋白质类型称为APOE2、APOE3、APOE4。
**《柳叶刀》痴呆预防、干预与护理委员会，2024年。