带状疱疹疫苗或能有效预防老年痴呆

4月2日发表在《自然》杂志的研究结果支持了一种日益受到关注的观点：某些影响神经系统的病毒可能会增加患痴呆的几率。如果这些发现在未来的研究中继续得到验证，它们表明一种实用的痴呆预防方法可能已经存在。该团队12月2日发表在《细胞》杂志上的另一项分析则指出了另一个潜在益处——研究人员称，这种疫苗或许还能帮助已患痴呆的人减缓病情恶化速度。

带状疱疹是一种引起疼痛性水疱皮疹的病毒性疾病，其致病病毒与水痘相同，即水痘-带状疱疹病毒。人在儿童时期感染水痘后，病毒不会完全离开人体，而是在神经细胞内终身潜伏。多年后，尤其是在老年人或免疫系统较弱的人群中，这种潜伏病毒可能会重新激活，引发带状疱疹。

目前全球痴呆患者超5500万，每年新增约1000万病例。多年来，多数痴呆研究聚焦于脑内异常蛋白堆积，如阿尔茨海默病（最常见的痴呆类型）特征性的斑块和缠结。但这些研究尚未找到成功的预防或阻止疾病的方法，因此一些科学家将注意力转向其他可能的驱动因素，包括特定病毒感染，这些病毒可能随时间损害大脑。

早期利用健康记录的观察性研究曾暗示，接种带状疱疹疫苗的人患痴呆的可能性较低。但这些研究存在严重局限：选择接种疫苗的人往往在许多难以衡量的方面更注重健康，他们的饮食习惯、运动量或就医频率可能不同，而这些生活方式差异会影响痴呆风险，却未被医疗数据库记录。

“所有这些关联性研究都存在一个基本问题：接种疫苗的人与未接种者的健康行为不同。”该新研究的资深作者、医学助理教授帕斯卡尔·格尔德塞策医学博士表示，“通常，这类研究被认为证据不够充分，不足以提出任何建议。”

大约两年前，格尔德塞策注意到威尔士带状疱疹疫苗接种计划的推行方式提供了一个特殊机会。这种安排构成了研究人员所说的“自然实验”，似乎避免了早期研究中存在的诸多偏倚。当时，威尔士使用的是减毒活疫苗（即病毒经过弱化处理的疫苗）。

该全国性计划于2013年9月1日启动。根据政策，在该日年满79岁的人可在次年接种疫苗（78岁的人次年符合资格，以此类推），而2013年9月1日年满80岁及以上的人则永远没有资格接种。

由于资格仅取决于特定截止日期的年龄，年龄刚好低于或高于阈值的差异对能否接种疫苗有重大影响。这使得研究人员可以比较2013年9月1日前不久年满80岁的人与之后不久年满80岁的人，观察疫苗接种资格如何改变长期结果。格尔德塞策称，威尔士详细的健康记录使这种情况尽可能接近随机对照试验，却无需实际开展试验。

为利用这一研究设计，团队分析了超过28万名71至88岁、在疫苗接种计划开始时无痴呆的老年人的健康记录。他们将分析重点放在生日刚好处于资格线两侧的人群，比较9月1日前一周年满80岁者与后一周年满80岁者。

格尔德塞策说：“随机选取一千名某一周出生的人和一千名一周后出生的人，平均来看他们应该没有任何不同。除了这微小的年龄差异，他们彼此相似。”研究人员推断，两组中想要接种带状疱疹疫苗的人的比例大致相同，关键区别在于，根据规定，只有那些在2013年9月1日时尚未年满80岁的稍年轻群体才被允许接种。

“这项研究的强大之处在于，它本质上就像一项有对照组的随机试验——对照组是年龄稍大、不符合疫苗接种资格的人，干预组是年龄刚好符合资格的人。”格尔德塞策解释道。

随后，团队对符合和不符合疫苗接种资格的同龄人的健康结果进行了七年追踪。结合实际接种率，他们得以估算接种疫苗的效果。符合资格者中约一半人接种了疫苗，而不符合资格者几乎无人接种。

不出所料，在七年随访中，接种疫苗者的带状疱疹发病率降低了约37%，与临床试验数据一致（减毒活疫苗的效力会随时间减弱）。到2020年，研究对象约为86至87岁时，八分之一的人患上了痴呆。然而，接种带状疱疹疫苗者的痴呆诊断可能性比未接种者低20%。

“这是一个非常惊人的发现，”格尔德塞策说，“无论从哪个角度看数据，都存在这种巨大的保护信号。”

研究人员随后寻找可能解释痴呆发病率差异的其他因素，发现两组在所有可测量的特征上都极为相似：教育水平相同，符合资格者并未更多接种其他疫苗或接受预防性治疗，也并未更少患糖尿病、心脏病、癌症等常见疾病。两组间唯一明显的区别是，能够接种带状疱疹疫苗的人群中痴呆诊断数量更少。

“由于疫苗推出方式独特，分析中的偏倚比通常情况下可能性小得多。”格尔德塞策表示。即便如此，团队仍以多种替代方式测试数据，如检查不同年龄范围或只关注将痴呆列为死因的死亡案例。无论如何处理数据，疫苗接种与较低痴呆风险之间的关联始终存在。“我们数据中的信号非常强烈、清晰且持久。”

研究人员接着探讨疫苗的益处是否仅限于预防痴呆，还是也适用于已出现认知问题迹象的人。利用相同的自然实验结构，他们考察了从轻度认知变化到晚期痴呆的更广泛结果。格尔德塞策指出，许多痴呆病例之前会经历一段轻度认知障碍期，其特征是记忆和认知技能缺陷，但不影响独立生活。

团队发现，在九年随访期间，接种带状疱疹疫苗者被诊断为轻度认知障碍的可能性低于未接种者。他们还观察了威尔士疫苗接种计划开始时已患痴呆的人，结果尤为显著：接种疫苗的痴呆患者在接下来九年中死于痴呆（死亡证明所示）的可能性显著低于未接种者，这表明接种组的疾病进展可能更慢。在计划开始时已患痴呆的7049名威尔士老年人中，近一半在随访期间死于痴呆，而接种疫苗的痴呆患者中这一比例约为30%。

“最令人兴奋的是，这确实表明带状疱疹疫苗不仅对痴呆有预防和延缓作用，对已患痴呆的人也可能有治疗潜力。”格尔德塞策说。

研究人员比较不同性别的结果时，发现了另一个值得注意的模式：带状疱疹疫苗对痴呆的保护作用在女性中似乎比在男性中强得多。格尔德塞策指出，这可能反映了免疫反应的生物学差异或痴呆在男女中发展方式的不同。平均而言，女性接种疫苗后抗体反应更强，带状疱疹发病率也更高。

目前，科学家尚不清楚疫苗提供保护的确切机制——是通过广泛刺激免疫系统、减少水痘-带状疱疹病毒的再激活频率，还是通过其他途径。也不清楚 newer 的带状疱疹疫苗（仅含病毒某些蛋白质，预防带状疱疹效果更好）是否对痴呆风险有类似甚至更强的影响。

格尔德塞策希望这些发现能鼓励对这一研究方向的更多投入。“至少将我们的一部分资源用于研究这些途径，可能会在治疗和预防方面取得突破。”过去两年，他的团队检查了英格兰、澳大利亚、新西兰、加拿大等其他国家的健康记录，这些国家也推行了类似的带状疱疹疫苗接种计划，结果与威尔士的发现一致。“我们在一个又一个数据集中不断看到这种强烈的痴呆保护信号。”

格尔德塞策的下一步目标是开展大型随机对照试验，这将为疫苗是否真能降低痴呆风险提供最严谨的证据。在这类研究中，参与者将被随机分配接种减毒活带状疱疹疫苗或安慰剂。“这将是一项非常简单、务实的试验，因为我们有一种已知安全的一次性干预措施。”他正在寻求慈善支持来资助这项工作，部分原因是减毒活疫苗现已过专利保护期，尽管他从自然实验中收集到的有力证据正是针对这种疫苗。他还指出，这样的试验可能会相对较快地显示出有意义的结果——威尔士数据显示，符合和不符合疫苗接种资格者的痴呆发病率曲线在大约一年半后开始出现差异。

维也纳经济与商业大学的一名研究人员也为这项工作做出了贡献。该研究得到了菲尔与彭妮·奈特脑 resilience 倡议、斯坦福数字健康中心、美国国立衰老研究所（ grant R01AG084535）、美国国立过敏与传染病研究所（ grant DP2AI171011）以及旧金山 Biohub 的资助。