增强免疫力的药物让肺癌死亡率下降

Nature Outlook肺癌专刊指出，过去十年，约3%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带ALK基因突变。这类患者往往较年轻、没有吸烟史，发现时多已是晚期。十年前最好的治疗还是化疗，但化疗通常只能抑制肿瘤生长约六个月。过去十年间，多代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被研发出来对抗这一突变：这些药物结合ALK蛋白，减慢或阻止癌细胞生长。2024年，美国FDA批准了最新一代TKI lorlatinib，研究显示它能使ALK突变癌症的转移至少被控制五年。达纳-法伯癌症研究所胸科肿瘤学家Julia Rotow表示，他们希望把疗效做到五年以上，但相比过去已是巨大进步。当前很多晚期肺癌研究集中在寻找新药靶点、改进疗法以超过耐药性。研究人员通过免疫治疗利用人体免疫系统，以创新方式攻击突变，并递送高剂量靶向化疗。目标是把延长晚期患者寿命的疗法未来也用于早期疾病。免疫治疗2015年首次用于肺癌，提高了生存率，尤其适合NSCLC。NSCLC是肺癌最常见类型，常由吸烟引起，也可能与氡气和石棉暴露有关，约占肺癌85%。免疫治疗也可能对约15%的小细胞肺癌（SCLC）有效，SCLC侵袭性强、通常发现晚、治疗更难。2025年FDA批准的tarlatamab可能是首个替代化疗治疗复发SCLC的药物。它靶向DLL3蛋白。Amgen研究人员发现DLL3在SCLC肿瘤中高表达，但在正常肺组织不高，因此适合双特异性T细胞衔接器（BiTE）疗法。BiTE通过一个分子把T细胞表面的CD3和肿瘤上的DLL3连接起来，使T细胞攻击并杀死肿瘤，同时增殖并攻击附近癌细胞。2024年发表的研究纳入509名化疗后进展的SCLC患者，tarlatamab组中位总生存期13.6个月，化疗组8.3个月。Amgen正在开展早期使用和联合标准治疗的试验；公司还有用于急性淋巴细胞白血病的blinatumomab，并试验AMG509用于前列腺癌。癌症会适应治疗并产生耐药，因此需要更多免疫、靶向和联合疗法。美国肺协会发言人、胸科内科肿瘤学家Eric Singhi指出，药物开发不只是找新靶点，还要跟上肿瘤进化并克服靶向治疗中的耐药机制。例如，晚期NSCLC患者用EGFR抑制剂后，常有一段约18至20个月的相对稳定期，随后肿瘤产生耐药，其他方案往往只能再带来六到十个月。研究者认为能延缓耐药的药物之一是sevabertinib。它可逆地抑制HER2蛋白突变。HER2参与细胞生长，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症中常过量表达，过量蛋白使癌细胞更快生长扩散。该药2025年末获FDA批准用于肺癌。它结合HER2和EGFR并抑制活性，减慢肿瘤生长并阻止肿瘤血管形成。与不可逆共价结合的药物相比，sevabertinib的可逆结合更重要：若靶蛋白突变，不可逆药物可能因结合位点改变失效，而sevabertinib仍可结合氨基酸并抑制蛋白。它同时抑制EGFR和HER2，也可减少绕过信号导致的耐药。2025年研究中，209名局部晚期或转移性HER2突变NSCLC患者接受sevabertinib；未治疗组缓解率71%，接受过抗体偶联药物治疗组64%，接受过HER2靶向治疗组38%。去年获FDA批准的不可逆HER2抑制剂zongertinib在接受过既往治疗但未用过抗体偶联药物的患者中缓解率75%，但不可逆结合可能导致耐药。抗体偶联药物（ADC）解决了数十年难题：把强效化疗药物直接递送到肿瘤并减少全身伤害。首个用于NSCLC的ADC是fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，由第一三共和阿斯利康开发，2022年获批。2025年，第一三共的datopotamab deruxtecan-dlnk成为首个靶向TROP-2的NSCLC药物。TROP-2是肿瘤细胞表面糖蛋白，帮助肿瘤再生。该药获批用于既往化疗后出现EGFR突变进展的人群。第一三共肿瘤临床负责人Abderrahmane Laadem解释其载荷特点：化疗成分效力是SN-38的十倍，后者虽可抑制SCLC但不稳定且毒性大；datopotamab连接子稳定，副作用更少；药物半衰期短、可穿透细胞膜，化疗载荷可在肿瘤微环境释放，不仅杀死目标细胞，也杀死邻近旁观者细胞。一项试验比较datopotamab联合pembrolizumab和化疗联合datopotamab加pembrolizumab，两种组合下约55%患者肿瘤缓解。另一项试验显示，相比传统化疗，datopotamab让患者无进展生存延长的概率提高25%，但总生存率相同。Laadem说传统化疗累积毒性通常限制在四到六周期，而datopotamab可治疗更久。对新药组合的期待在晚期治疗中尤其重要。Singhi说晚期癌症传统上不做手术，因为癌已扩散；但如果全身治疗反应好、仍有残留病灶，医生开始考虑局部手术或放疗处理主要肿瘤，这未必治愈，但可能延长控制。新药让患者活得更久、肿瘤缩小，也增加了局部治疗机会。2025年研究探索在EGFR突变晚期NSCLC中，对残留病灶做手术、放疗或二者联合是否延缓进展。100多名患者都接受osimertinib，一半同时接受局部巩固治疗；无进展生存期从17个月延长到25个月。过去IV期不常规采用局部治疗，但如今药物控制时间变长，若仍有残留病，是否引入外科成为可讨论的问题。预防方面，肺癌疫苗仍处早期，只有少数疫苗处于临床试验，通常用于晚期患者，小样本获益有限。University College London Cancer Institute的Mariam Jamal-Hanjani对预防性疫苗LungVax更乐观。其I期和II期试验今年夏天开始，计划给I期肿瘤患者术后接种以防复发，也招募肺癌高风险人群；英国NHS肺癌筛查项目可能向部分筛查对象提供疫苗评估预防潜力。LungVax通过分析公开数据找出与癌细胞危险蛋白或新抗原高度相关的NSCLC突变，目标是把异常细胞在癌变前清除。它与一些靶向HER2、MUC1、CLDN6的疫苗不同，并使用类似新冠疫苗但副作用更少的病毒载体。I期患者术后三个月内接种，帮助消灭影像难以发现的残留癌细胞；约20%到30%患者在三年内复发，LungVax或许可阻止复发。所有这些疗法仍面对同一现实：肺癌是全球致死人数最多的癌症，SCLC五年生存率约9%，NSCLC约32%。治疗效果常体现为延长几个月寿命，少数人可延长多年，研究者很少公开称治愈。但进展令人鼓舞：人们能识别并抑制更多癌症亚型，治疗越来越个性化，疫苗也可能延长复发时间甚至预防癌症。前路漫长，肺癌诊断仍令人恐惧，但更精细的疾病知识正帮助研究者逐步建立一组有望击败这个最致命肿瘤敌人的治疗武器。