通过降解检查点来释放疫苗：一种新型肿瘤内免疫疗法

抗原呈递细胞的交叉呈递能力下降会导致肿瘤微环境中肿瘤反应性T细胞数量减少，这使得通过免疫原性重编程实现T细胞的原位激活（即恢复其抗肿瘤活性）成为一种迫切需要但实施难度较大的目标1,2,3。在本研究中，我们开发了一种瘤内疫苗嵌合体（intratumoural vaccination chimera, iVAC），它能够将肿瘤细胞重编程为具有抗原呈递功能的状态（即类抗原呈递细胞肿瘤细胞），从而恢复抗肿瘤免疫反应。iVAC嵌合体由共价修饰的PD-L1降解剂与免疫原性抗原偶联而成，它不仅可以解除免疫检查点的抑制作用，还能增强外源抗原的交叉呈递。从功能上讲，iVAC诱导的抗原加工和呈递过程通过重新激活肿瘤内驻留的抗原特异性CD8+ T细胞，引发强大的肿瘤杀伤效应，同时还能重塑肿瘤微环境，以促进持久的肿瘤特异性免疫。为了拓展这一策略，我们将iVAC与巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）来源的抗原结合，在体外实验、人源化小鼠模型以及患者来源的肿瘤模型中，成功激活了CMV特异性T细胞以对抗乳腺癌。本研究为通过化学方法重编程肿瘤微环境中的癌细胞，使其具备类抗原呈递细胞功能奠定了基础，为激发抗肿瘤免疫提供了新途径。