靶向KRAS基因突变的“智能T细胞”在动物实验中显著抑制实体瘤

尽管CAR-T细胞疗法在白血病和淋巴瘤中已取得突破，但对实体瘤效果有限，主要难点在于难以找到既特异又安全的靶点。本研究聚焦KRASG12V——一种在胰腺癌（>90%）、结直肠癌（约40%）和肺癌中高频出现却长期‘不可成药’的致癌突变。研究人员利用噬菌体抗体展示技术，从健康人血液抗体库中筛选出能高亲和力、高特异性识别‘KRASG12V肽段+HLA-A*02:01分子’这一复合结构的单链抗体片段（scFv），最终获得最优候选B9。将B9与共刺激信号域（4-1BB）和激活域（CD3ζ）组装成CAR，再导入T细胞，即得到B9 CAR-T细胞。实验证明：该细胞能精准杀伤表达KRASG12V/HLA-A*02:01的肿瘤细胞，包括多种癌细胞系及患者来源的结直肠癌类器官；在胰腺癌小鼠模型中，无论是皮下移植瘤、远处转移瘤还是腹膜播散瘤，B9 CAR-T均显著抑制肿瘤生长并大幅延长生存期；更重要的是，在人源化HLA-A*02:01小鼠和免疫健全小鼠中均未观察到明显器官毒性或全身性炎症反应，安全性良好。研究还通过单细胞测序深入解析了B9 CAR-T细胞激活后的功能异质性，发现其增殖与效应功能高度依赖特定代谢通路，为优化疗效提供了新线索。相比现有小分子靶向药（目前仅针对KRASG12C获批，G12V仍无药可用），该细胞疗法直接清除肿瘤，有望克服耐药问题；相比其他靶向KRAS的TCR-T疗法（多限于亚洲高发的HLA-A*11:01），本研究选择在欧美及亚洲人群均高频率表达的HLA-A*02:01，可惠及更广泛患者。综上，该研究不仅为KRASG12V阳性实体瘤患者带来极具潜力的临床新方案，也为基于新抗原的个性化免疫治疗提供了可推广的技术范式。