科学家发现加速衰老的“隐形推手”，一种常见氨基酸可缓解小鼠记忆衰退

最初于2023年3月发表在《PLOS Biology》上的研究来自厦门大学李格团队。他们在小鼠实验中发现了炎症、脑部化学变化和全身衰老之间此前被忽视的联系。这些结果提示一个有趣的可能性：衰老的一些表现可能受大脑中的生物过程影响，而科学家未来或许能对这些过程进行调控。此后陆续发表的研究补充了证据，说明大脑在调节衰老方面具有重要作用，也解释了为什么这些看似简单的补充剂发现需要谨慎解读。

这一发现的核心是下丘脑，一个位于脑底附近、体积虽小但功能很强的大脑区域。下丘脑帮助调节体温、饥饿、代谢、睡眠和激素产生等基本功能。由于这些系统会影响几乎每个器官，下丘脑的变化可能在全身产生后果。科学家越来越重视下丘脑在衰老中的作用。其中一个原因是神经炎症，即大脑自身的炎症反应。炎症本来可以帮助抵御感染和损伤，但如果持续存在，就会干扰正常细胞功能，并促进与年龄有关的衰退。

研究团队此前发现，Menin是一种能够帮助抑制下丘脑炎症的蛋白质。Menin也参与调控基因活动，因此它可以影响多条生物通路。研究人员想知道，当这种保护性蛋白质随年龄增长而减少时，会发生什么。他们发现，随着小鼠变老，Menin在下丘脑某些神经元中逐渐下降；但在星形胶质细胞和小胶质细胞中没有出现同样的下降。这两类细胞分别参与支持神经元和管理免疫反应。

为了验证这种下降是否真的促进衰老，研究团队培育了基因改造小鼠，使其Menin可以被选择性关闭。结果很明显：Menin活性降低的小鼠下丘脑炎症更重，皮肤变薄，骨量减少，认知能力下降，寿命也有轻微缩短。这表明，Menin的减少并不是简单伴随衰老出现，而是可能帮助推动衰老的多个典型变化。

研究人员随后提出了更有趣的问题：如果Menin减少会促进衰老，那么恢复这种蛋白质能否逆转部分损害？他们使用基因递送方法，在20个月大的较老年小鼠中，让下丘脑的特定区域重新产生更多Menin。这个区域叫腹内侧下丘脑，参与协调代谢、能量平衡和其他身体功能。治疗仅30天后，动物就出现可测量改善：皮肤变厚，骨量增加，在学习、记忆和平衡测试中表现更好；炎症减少，与衰老相关的代谢变化也有改善。在另一项生存分析中，接受Menin治疗的小鼠比未处理对照鼠活得更长。这些结果说明，一些与年老相关的生物变化，至少可能在特定脑细胞中通过恢复Menin而部分逆转。

研究人员还发现一条关于Menin如何产生作用的重要线索：当Menin减少时，D-丝氨酸也下降。D-丝氨酸是一种参与脑内信号传导的氨基酸。氨基酸最广为人知的功能是作为蛋白质原料，但有些氨基酸还有其它重要作用。D-丝氨酸帮助调节NMDA受体，这些受体位于神经细胞上，对神经元之间的交流、学习和记忆形成非常关键。D-丝氨酸与L-丝氨酸密切相关，L-丝氨酸常见于大豆、鸡蛋、鱼和坚果中；两者在生物体内角色不同。虽然D-丝氨酸也可作为膳食补充剂使用，但吃普通富含丝氨酸的食物并不等同于实验中使用的D-丝氨酸形式。

进一步研究表明，Menin帮助控制PHGDH的产生，PHGDH是一种参与生成丝氨酸通路的关键酶。当Menin活性下降时，这条通路活性降低，大脑可利用的D-丝氨酸减少。恢复Menin后，海马中的D-丝氨酸水平升高，而海马对学习和记忆特别重要。这说明Menin减少造成的认知影响，可能部分源于D-丝氨酸信号异常。为了直接检验这一点，科学家让较老的小鼠在饮水中连续摄入D-丝氨酸三周。补充D-丝氨酸确实改善了它们的学习和记忆表现，即使没有直接恢复Menin。不过这里有一个重要差别：恢复Menin不仅改善认知，也改善皮肤和骨量等身体衰老迹象；而单独补充D-丝氨酸主要改善认知，并未恢复骨量和皮肤厚度等年龄相关损失。这一差异提示，Menin通过多种生物机制影响衰老，D-丝氨酸只能解释其中一部分作用。

自2023年这项原始发现以来，后续研究也支持下丘脑帮助协调全身衰老。2024年发表在《Cell Metabolism》上的一项研究中，华盛顿大学医学院研究人员发现另一群下丘脑神经元可以与脂肪组织沟通。维持或刺激这一沟通通路，可以提高小鼠身体活动、改善与年龄相关的代谢功能，并延长寿命。该研究涉及的蛋白质和神经环路不同于Menin通路，但支持一个更广泛的观点：来自下丘脑的信号可以影响身体其他部位如何衰老。2024年《Journal of Physiology and Biochemistry》上的一项研究提供了关于Menin自身的进一步线索。研究人员发现，在培养的海马细胞中增加Menin，有助于保护细胞免受炎症影响，并减少由压力激素皮质酮引发的程序性细胞死亡。虽然这些实验没有直接证明抗衰作用，但支持Menin在脑细胞中可能具有保护功能。

2025年1月，科学家在《Nature》上发表了一项涉及约120万个小鼠脑细胞的详细分析。研究发现，对衰老最敏感的一些脑细胞集中在下丘脑第三脑室附近。许多衰老细胞中与正常神经元功能有关的基因活动下降，而与炎症和免疫反应有关的基因活动增加。这些结果突出了下丘脑可能是脑衰老中容易受损的核心区域，尽管该研究并未直接检验Menin通路。

2026年的研究进一步加强了下丘脑活动与长寿之间的联系。发表在《Cell》上的一项研究发现，加强特定下丘脑区域的日常生物节律，可以改善多项与衰老相关的指标，并延长雄性小鼠寿命。该干预还降低了基于DNA甲基化的生物学年龄估计。DNA甲基化是随年龄变化的DNA化学修饰。另一项2026年发表在《Cell Metabolism》上的研究发现了名为Mimecan的蛋白质，它帮助骨骼肌与下丘脑以及棕色脂肪沟通；棕色脂肪是产生身体热量的特殊组织。在较老小鼠中恢复循环Mimecan水平，可改善这种沟通并延长寿命。这些发现共同提示，衰老并不依赖一个总开关，而是涉及大脑与身体之间复杂通信；多条神经环路、激素和代谢信号共同决定与年龄有关的变化如何展开。

用一种相对简单的氨基酸改善记忆，这一可能性很有吸引力，但D-丝氨酸能否逆转人类与年龄相关的认知衰退，证据仍然有限。2016年一项小型随机临床试验在50名健康老年人中测试D-丝氨酸。接受该氨基酸后，参与者在一种空间学习和问题解决评估中表现更好，但其他认知测试或情绪指标没有显著改善。更重要的是，后续研究提示D-丝氨酸的效果取决于具体生物背景。2025年4月《Cellular and Molecular Life Sciences》上的一项研究在经基因改造、具有阿尔茨海默病特征的小鼠中考察D-丝氨酸。与Menin实验中D-丝氨酸减少与年龄相关记忆受损相反，这项研究发现D-丝氨酸早期增加伴随脑信号紊乱。敲除负责生成D-丝氨酸的酶，反而预防或减轻了这些小鼠后来的多种认知障碍。这并不否定早期结果，但说明D-丝氨酸信号并不是简单越多越好或越少越好；其效果可能取决于疾病类型、干预时机以及大脑信号系统状态。

D-丝氨酸长期补充的安全性也还没有答案。动物实验提示高剂量可能影响肾脏安全，研究尚未证明长期补充对健康成年人预防年龄相关记忆下降是否安全或有效。因此，目前D-丝氨酸应被视为一种实验性方法，而不是经过验证的大脑抗衰老治疗。

尽管小鼠实验令人鼓舞，科学家仍需要回答若干基础问题：为什么动物变老时下丘脑中的Menin会减少？治疗可以逆转多少影响，这些改善能持续多久？恢复Menin是否会对其他生物系统产生意外影响？针对Menin或D-丝氨酸的疗法能否在人类中复制相似效果，目前也不清楚。不过，原始研究者认为这条通路值得继续研究。李格表示，他们推测下丘脑中Menin表达随年龄下降可能是衰老驱动因素之一，Menin可能连接衰老的遗传、炎症和代谢因素；D-丝氨酸可能对认知下降具有潜在治疗价值。她还补充说，老年小鼠腹内侧下丘脑的Menin信号减弱，会促进全身性衰老表现并导致认知缺陷；Menin的作用由神经炎症变化和代谢通路信号介导，并伴随腹内侧下丘脑丝氨酸缺乏，而恢复该区域的Menin可逆转与衰老相关的表现。

越来越多证据指向科学家理解衰老的一种方式转变：衰老不仅是各个器官逐渐退化，研究人员正在探索特定脑通路是否主动塑造衰老过程。通过恢复这些通路来改善记忆、身体功能或寿命仍属于实验阶段。但Menin的发现及其后续结果，提供了一个有说服力的理由去探索：一些与衰老相关的生物变化，可能比以往认为的更具可逆性。