KLHL6蛋白酶如何影响免疫T细胞功能

基于T细胞的癌症免疫疗法在许多患者中难以产生持久应答，肿瘤微环境中的T细胞功能异常（包括耗竭、线粒体功能异常及多种免疫抑制因子的作用）是主要障碍。尽管对T细胞功能异常的转录组和表观遗传调控已有大量研究，但蛋白质稳态在其中的作用尚不明确。本研究结合T细胞耗竭和线粒体适应性图谱的计算分析与体内靶向CRISPR筛选，发现E3泛素连接酶KLHL6是T细胞耗竭和线粒体功能异常的双重负调控因子。
机制上，KLHL6通过促进TOX的多聚泛素化及蛋白酶体降解，减缓前体耗竭T细胞向终末耗竭状态的转变；同时，它通过对PGAM5-Drp1轴的翻译后调控，抑制慢性T细胞受体刺激过程中的过度线粒体分裂，维持线粒体健康。然而，T细胞受体激活会自然下调KLHL6，削弱其在慢性刺激下的有益泛素连接酶活性。在T细胞中强制表达KLHL6可显著提高其在体内的抗肿瘤和抗病毒疗效及长期存续能力。这些发现揭示KLHL6是具有临床应用潜力的多功能靶点，强调了调节蛋白质稳态和泛素修饰对改善免疫治疗的潜力。