南加州大学科学家发现阿尔茨海默病的“隐形开关”及关闭方法

美国南加州大学（USC）研究团队在探索阿尔茨海默病发病机制时发现：细胞质型磷脂酶A2（cPLA2）的异常高活性与疾病风险升高密切相关，尤其是在携带APOE4基因的人群中——该基因是目前已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因子。值得注意的是，并非所有APOE4携带者都会患病，而研究显示，其中cPLA2活性更高者患病概率明显上升。由于cPLA2本身也参与维持健康脑功能（如神经信号传递和细胞膜修复），简单地完全阻断它反而可能带来副作用。因此，科学家的目标是“精准调控”：只抑制其有害活性，保留其生理功能。另一个关键难点在于，药物分子必须足够小、足够稳定，才能顺利穿过血脑屏障进入大脑发挥作用。研究团队采用大规模计算机虚拟筛选技术，从数十亿种分子结构中，优先挑选出三类特征兼备的候选化合物：（1）能特异性结合cPLA2，（2）对其他同类PLA2酶（如分泌型sPLA2或钙非依赖性iPLA2）影响极小，以保障细胞基本功能不受干扰，（3）在模拟人体环境（如pH值、蛋白结合等）下仍保持活性。该计算方法由USC的Vsevolod Katritch教授团队开发。随后，药理学家Stan Louie团队负责合成优化这些化合物，并系统检测它们在动物体内的脑部渗透率和分布情况。最终，一种cPLA2抑制剂脱颖而出：它在人类脑细胞实验中显著降低了阿尔茨海默病相关应激（如β-淀粉样蛋白毒性、氧化压力）所引发的cPLA2过度激活；在小鼠模型中，该化合物成功穿透血脑屏障，有效调节了与阿尔茨海默病密切相关的神经炎症通路（如小胶质细胞活化、促炎因子释放）。研究者强调，当前成果尚属早期阶段，下一步将聚焦于严谨评估该策略在人体中的安全性、可行性及实际治疗价值，而非过早承诺疗效。项目由USC多个学院联合开展，包括凯克医学院个性化脑健康中心、药学院、文理学院及米歇尔森融合生物科学中心。研究获美国国家老龄研究所（NIA）、国家普通医学科学研究所（NIGMS）、美国国防部、阿尔茨海默病药物研发基金会等多个机构资助，以及Vranos基金会、Tiny基金会和Lynne Nauss女士的捐赠。需说明的是，三位主要作者（Yassine、Katritch、Louie）共同创立了PeBRx公司，正致力于开发cPLA2抑制剂类新药；其余作者无利益冲突声明。