一种“特洛伊木马”式抗癌疗法效果惊人

这项研究发表于1月22日在线出版的《癌细胞》（Cell Press旗下期刊），在侵袭性的转移性卵巢癌和肺癌临床前模型中测试了一种新策略。研究结果为治疗对现有疗法产生耐药性的晚期实体瘤提供了充满希望的新方向。

以癌症的防御为突破口
该方法的灵感来源于特洛伊木马。它并非强行进入肿瘤，而是通过靶向巨噬细胞（一种充当癌细胞“守护者”的免疫细胞）进入。通过使这些保护性细胞失能，治疗打开了肿瘤的“防御大门”，让免疫系统得以进入并摧毁癌症。

转移性疾病是大多数癌症相关死亡的原因，而像肺癌和卵巢癌这样的实体瘤，目前的免疫疗法尤其难以治疗。研究人员表示，关键原因之一是肿瘤会抑制其周围环境的免疫活性，形成强大的屏障，保护癌细胞免受攻击。

“我们所说的肿瘤，实际上是癌细胞被滋养和保护它们的细胞所包围，就像一座有围墙的堡垒，”该研究的主要作者、西奈山伊坎医学院免疫学与免疫治疗学教员Jaime Mateus-Tique博士说，“在免疫治疗中，我们一直遇到同样的问题——无法绕过这座堡垒的‘守卫’。因此，我们想：如果我们靶向这些‘守卫’，把它们从保护者变成‘朋友’，并利用它们作为‘入口’，将‘破坏力量’带入堡垒内部会怎样？”

肿瘤巨噬细胞如何帮助癌症存活
这些“守卫”就是肿瘤相关巨噬细胞。在健康组织中，巨噬细胞是早期反应者，帮助对抗感染和修复损伤。然而，在肿瘤内部，这些细胞被重新编程，会抑制免疫反应、支持癌症生长并促进疾病扩散。

西奈山的研究团队设计了一种疗法，能选择性地清除肿瘤巨噬细胞，同时保持健康巨噬细胞的完整。通过这种方式，治疗将肿瘤环境从免疫抑制转变为免疫激活。

重新设计CAR-T细胞以针对新靶点
该疗法依赖于CAR-T细胞（由患者自身T细胞改造而成的工程化免疫细胞）。CAR-T疗法通常被设计为直接识别并杀死癌细胞，但对于许多实体瘤，很难找到合适的癌症靶点。为了克服这一挑战，研究人员将CAR-T细胞重新定向，以识别肿瘤巨噬细胞。

研究团队还对CAR-T细胞进行了改造，使其释放白细胞介素-12（一种强大的免疫刺激分子，能激活杀伤性T细胞）。当患有转移性肺癌和卵巢癌的小鼠接受这种工程细胞治疗时，结果令人瞩目：这些小鼠比未治疗的小鼠多活了数月，许多甚至被完全治愈。

重塑肿瘤微环境
为了了解该疗法在肿瘤内部的作用机制，研究人员使用了先进的空间基因组学技术。这些分析表明，该治疗通过清除免疫抑制细胞并吸引能够杀死癌症的免疫细胞，改变了肿瘤环境。

这种转变尤为重要，因为它使该疗法具有“抗原非依赖性”，即不依赖于识别特定的癌细胞标志物。因此，该策略有可能应用于多种不同的癌症，包括那些对传统免疫疗法反应不佳的癌症。在肺癌和卵巢癌模型中，相同的方法都被证明有效，突显了其作为广泛适用疗法的潜力。

“每种肿瘤中都有巨噬细胞，有时数量甚至超过癌细胞。它们存在于那里，是因为肿瘤将它们用作‘盾牌’，”资深作者Brian Brown博士说，他是西奈山伊坎基因组学研究所所长、免疫学与免疫治疗学副主席、马克和詹妮弗·利普舒茨精准免疫学研究所副主任，以及西奈山伊坎医学院遗传工程教授。“令人兴奋的是，我们的治疗将这些细胞从保护癌症转变为杀死癌症。我们把敌人变成了盟友。”

接下来的工作
研究人员强调，仍需在人体中进行研究，以确定该疗法对患者是否安全有效。这些结果应被视为概念验证，而非治愈方法。

“这确立了一种治疗癌症的新方法，”Brown博士说，“通过靶向肿瘤巨噬细胞，我们已经证明，消除对其他免疫疗法耐药的癌症是可能的。”

该团队目前正在完善这一方法，重点是在小鼠模型中控制白细胞介素-12在肿瘤内的释放位置和方式。他们的目标是在接近潜在人体试验时，最大限度地发挥疗法的效果，同时保持安全性。除了肺癌和卵巢癌，研究人员认为，这一策略可能成为未来CAR-T疗法的基础，通过靶向肿瘤的支持细胞（而不仅仅是癌细胞本身）来重塑肿瘤。