多中心基因疗法治疗耳聋基因OTOF突变患者，随访达2.5年

常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）由OTOF基因突变引起，患者通常在出生时即出现重度至全聋。虽然前期小规模研究显示基因疗法有一定效果，但其在更广泛年龄人群中的安全性、长期有效性（超过2年）以及哪些因素会影响治疗效果，仍不明确。本研究是一项在中国8家中心开展的单臂、多中心临床试验，共纳入42名年龄为0.8–32.3岁的DFNB9患者，按三种病毒载体剂量分组，接受单次耳内注射携带人OTOF基因的腺相关病毒1型（AAV1-hOTOF）。所有患者随访时间最长为2.5年。研究主要终点是用药后6周内是否出现剂量限制性毒性反应——结果未观察到任何此类严重不良反应，仅少数患者出现3级中性粒细胞减少（属可逆性血液学变化），整体安全性良好。在疗效方面：90%的受试者听力获得显著恢复。客观听觉检查（听觉脑干反应，ABR）显示，平均听阈从治疗前大于97±1分贝（正常听力水平）逐步改善为：1年时54±3分贝、1.5年时51±3分贝、2年时50±3分贝、2.5年时42±5分贝；主观行为测听结果也同步改善，从基线大于96±3分贝提升至2.5年时的37±5分贝。进一步分析发现：0.5–18岁的儿童及青少年患者听力改善程度明显优于成年人；治疗前耳声发射（DPOAE）信号越强，或OTOF基因存在两个非截短型突变（即基因功能部分保留）的患者，听力恢复效果更好。此外，听力恢复的患者语言感知能力也随时间逐步提高，说明听觉功能改善切实转化为日常交流能力提升。综上，AAV1-hOTOF基因疗法在不同年龄段DFNB9患者中均表现出良好的安全性和持久疗效，治疗获益可稳定维持长达2.5年，为这一先天性耳聋提供了首个具有长期随访证据的可行治疗方案。