新冠mRNA疫苗让肿瘤更易被免疫治疗击中

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）能显著延长部分癌症患者的生存期，但大多数患者无法从中获益，这主要归因于免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），其特点包括耐受性树突状细胞、髓系抑制细胞和调节性T细胞，部分肿瘤类型还可通过免疫治疗开始前肿瘤内PD-L1水平较低来预测疗效不佳。然而，目前尚无临床可用的方法通过改善肿瘤微环境来提高ICIs的应答率。我们近期研究发现，全身注射高免疫原性mRNA纳米颗粒可诱导类似病毒血症的细胞因子/趋化因子反应，重置全身和肿瘤内的免疫环境，使耐药肿瘤对ICIs敏感。尽管我们和其他团队开发的个性化mRNA疫苗仍在临床评估中（如NCT04573140），但新冠mRNA疫苗也能强烈刺激细胞因子分泌，且已有多例新冠mRNA疫苗接种后肿瘤自发消退的病例报告，不过新冠mRNA疫苗对免疫治疗的具体影响尚不明确。

本研究报告，针对SARS-CoV-2刺突蛋白mRNA疫苗的先天免疫反应可重置癌症免疫治疗周期，并启动适应性免疫与ICIs协同作用。我们发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者中，ICIs启动前100天内接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗与总生存期（OS）的显著改善相关。在临床前模型中，这种效应依赖于I型干扰素（IFN）的激增，该激增可增强淋巴器官中抗原呈递细胞（APC）对T细胞的启动。尽管肿瘤细胞通过增加PD-L1表达来抑制这些启动的免疫反应，但ICIs的联合使用可维持T细胞反应，并引发针对肿瘤相关抗原的表位扩散。我们在接受新冠mRNA疫苗的人群中也发现了类似的应答相关性，包括IFNα产生增加、健康志愿者的髓系-淋巴系激活以及肿瘤PD-L1表达上调。

为确定新冠mRNA疫苗是否与免疫检查点阻断疗法的应答改善相关，我们首先对比了德克萨斯大学MD安德森癌症中心2015年1月至2022年9月接受治疗的III/IV期NSCLC患者队列的OS。经校正39个协变量后发现，ICIs启动前100天内接种新冠mRNA疫苗的患者中位OS（37.3个月 vs 20.6个月）和三年OS（55.7% vs 30.8%）显著改善，且III期不可切除和IV期NSCLC患者、不同疫苗制造商以及不同接种剂量（单剂或多剂）的患者均有类似生存优势。而在未接受ICIs但在化疗启动100天内接种新冠疫苗的患者中未观察到生存获益，接种肺炎或流感疫苗的患者也无此效果。

在转移性黑色素瘤患者队列中，ICIs启动前100天内接种新冠mRNA疫苗同样与OS和无进展生存期（PFS）的显著改善相关，不同疫苗类型、接种剂次的患者结果一致。

为验证人体中观察到的效应能否在动物模型中重现，我们制备了模拟辉瑞/BioNTech疫苗（BNT162b2）的新冠mRNA疫苗，在B16F0黑色素瘤和Lewis肺癌（LLC）模型中发现，疫苗联合ICIs的疗效优于单药治疗，能抑制肿瘤生长和肺转移，且疫苗在ICIs前或同时使用效果类似，对原位肺肿瘤也有抑制作用。机制研究表明，该效应依赖于I型IFN，而非IL-1信号，直接注射I型IFN可重现抗肿瘤效果，而低分子量聚肌胞苷酸（LMW poly(I:C)）则不能。此外，mRNA本身的先天免疫识别（而非双链RNA污染或脂质载体类型）是主要驱动因素，用尿苷替代N1-甲基假尿苷可增强部分mRNA的抗肿瘤活性。

进一步研究发现，RNA-LNPs通过刺激MDA5产生I型IFN，激活淋巴器官中的髓系细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、Ly6C+细胞），促进肿瘤相关抗原呈递，进而激活效应性和效应记忆性CD8+T细胞。联合ICIs后，肿瘤浸润的PD-1+CD8+T细胞显著增加，这些T细胞能识别多种肿瘤相关抗原，且肿瘤细胞PD-L1表达上调。

在健康志愿者中，接种新冠mRNA疫苗（mRNA-1273或BNT162b2）后24小时IFNα显著升高（约280倍），伴随多种炎症细胞因子（如IFNγ、CXCL10）激增，循环髓系细胞和树突状细胞PD-L1表达增加，自然杀伤细胞和T细胞激活，且mRNA-1273的免疫激活效应强于BNT162b2。

在NSCLC患者中，活检前100天内接种新冠mRNA疫苗的患者肿瘤PD-L1肿瘤比例评分（TPS）显著高于未接种者（31% vs 25%），更可能达到50% TPS阈值（36% vs 28%），而流感和肺炎疫苗无此效果。在多种肿瘤类型的广泛队列中，接种新冠疫苗同样与TPS升高和OS改善相关。

对于免疫"冷肿瘤"（如基线TPS<1%的IV期NSCLC）患者，接种新冠疫苗后OS与TPS>1%患者相当，提示免疫敏感性恢复，且这一效果与疫情期间治疗管理变化无关。

综上，本研究表明，靶向非肿瘤相关抗原的临床可用mRNA疫苗（如新冠疫苗）是强效免疫调节剂，能使肿瘤对ICIs敏感，为癌症免疫治疗提供了新策略。