不同年龄段使用“自关闭”基因编辑疗法，持续改善亨廷顿病小鼠的症状

本研究针对亨廷顿病（HD）——一种由HTT基因CAG序列异常扩增导致的遗传性神经退行性疾病，开发并验证了一种安全高效的基因编辑治疗策略。HD的核心致病原因是突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的毒性积累，因此降低mHTT是直接有效的治疗思路。研究团队设计了两种CRISPR-Cas9系统：一种是常规持续表达系统，另一种是创新的‘自我关闭’系统——后者在完成对致病HTT基因的精准切割后，会立即启动第二套RNA指令，主动切断自身Cas9基因，从而实现短暂、可控、高安全性的编辑过程。研究人员在高度模拟人类HD病理的BAC226Q转基因小鼠模型中进行了系统验证：单次向纹状体和运动皮层注射该疗法后，可在全脑范围内高效（60–90%）降低mHTT蛋白水平，并清除约90%的毒性蛋白聚集体；更重要的是，这种治疗效果具有‘时间宽容度’——无论在小鼠1月龄（症状前）、4月龄（刚出现运动异常）还是7月龄（已出现严重症状）时给药，均能显著延缓疾病进展：包括长期改善步态不稳、过度活动、体重减轻等运动与代谢缺陷，并大幅延长生存期。尤其值得强调的是，‘自我关闭’系统不仅疗效与常规系统相当，还进一步降低了极低概率的脱靶风险（如对相似序列的小鼠Htt基因的误切），且在人源干细胞中未检测到任何脱靶效应。此外，转录组分析显示，该疗法还能部分逆转HD相关的基因表达紊乱，尤其改善突触功能、离子通道和跨膜转运相关通路。综上，这项工作为亨廷顿病提供了兼具高效性、持久性和高安全性的临床转化新路径，其‘编辑即关闭’的设计理念也为其他遗传性脑病的基因治疗提供了重要范式。