司美格鲁肽“惊人”的走红之路——减肥药的未来将走向何方？

网球明星塞雷娜·威廉姆斯、电视名人奥普拉·温弗瑞以及演员凯西·贝茨和乌比·戈德堡有什么共同点？他们是众多公开表示使用GLP-1受体激动剂减肥的名人中的一部分。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——这类药物能与人体多种细胞表面的GLP-1受体结合——已成为流行文化中减肥的代名词。喜剧演员吉米·金梅尔在主持2023年奥斯卡颁奖典礼时甚至提到了这类药物。

但这种治疗并非玩笑。英国利物浦安特里大学医院的内分泌学家约翰·怀尔丁在职业生涯中，见证了许多2型糖尿病患者与体重作斗争、努力维持饮食和运动习惯，以及被“食物噪音”（即使不饿也会出现的侵入性食物想法）困扰的过程。对他而言，这类新药的影响“令人震惊”。

他的一位患者17岁时被诊断出2型糖尿病，二十出头时病情已发展到需要服用三种糖尿病药物，甚至面临可能导致体重增加的胰岛素治疗。怀尔丁决定给她开GLP-1受体激动剂，治疗后患者的高血糖水平恢复正常，体重减轻了约四分之一（约30公斤）。“这彻底改变了她的生活，”同时担任利物浦大学临床研究员并参与GLP-1受体激动剂研究的怀尔丁说，“这样的故事还有很多，老年患者中也有，他们的体重减轻幅度和生活质量的改善都非常显著。”

这类药物的受欢迎程度早已超出2型糖尿病领域。2019至2023年间，美国肥胖人群使用GLP-1受体激动剂的比例激增约700%，这得益于奥泽匹克（Ozempic）和 Wegovy 等热门品牌在市场上站稳脚跟——它们都是GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的不同剂型。

“这个肥胖药物研发时代有可能成为医学史上的里程碑，”阿拉巴马大学伯明翰分校的内分泌学家蒂莫西·加维说，“我认为它可与胰岛素的发现、青霉素的发现、脊髓灰质炎疫苗相提并论。”

### 起源
要追溯司美格鲁肽的起源，必须从希拉毒蜥（Heloderma suspectum）说起——这是一种橙黑相间的有毒蜥蜴，原产于墨西哥和美国西南部的干旱沙漠。

1984年，美国国立卫生研究院的一组研究人员了解到这种爬行动物即使长时间不进食也能调节新陈代谢和血糖水平后，从其毒液中分离出他们认为可能起作用的物质。其中一种名为艾塞那肽-4的肽，能促使胰腺产生和释放胰岛素——胰岛素是一种在饭后刺激细胞从血液中吸收葡萄糖并储存能量的激素。

艾塞那肽-4与人体激素GLP-1非常相似，GLP-1也能在血糖升高时刺激胰岛素产生。但GLP-1的半衰期只有几分钟，而艾塞那肽-4在体内可维持数小时，对血糖的调节作用更持久。

这与2型糖尿病（一种通过影响人体胰岛素的产生和使用来影响血糖水平的疾病）的治疗相关性显而易见。一种能模拟GLP-1刺激胰岛素产生且作用更持久的化合物，理论上能帮助2型糖尿病患者更好地调节血糖。艾塞那肽-4后来成为艾塞那肽（最初以Byetta品牌销售），这是一种需要每天注射两次的合成药物，2005年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病。2006年，其制造商Amylin的销售额约为4.3亿美元，次年销售额增长近50%。

但很快发现，许多服用该药物的人也在减肥。

在艾塞那肽研发的同时，丹麦制药公司诺和诺德的研究人员从另一个角度研究糖尿病血糖控制问题。他们认识到GLP-1可能是一个有用的靶点，但也意识到其在体内半衰期短是缺点，于是专注于延长该激素在血液中的停留时间。诺和诺德研究员洛特·比耶雷·克努森及其同事发现，给GLP-1附着一个脂肪酸分子，能延长其半衰期，且比艾塞那肽更有助于减肥。

这一发现催生了利拉鲁肽（以Saxenda和Victoza为品牌名销售），但仍需每日注射。为实现每周一次的剂量，克努森团队调整了利拉鲁肽的结构以延长其在体内的寿命。最终，诺和诺德得到了一种长效、稳定的GLP-1版本，即司美格鲁肽。

2019年发表的PIONEER-1安慰剂对照研究显示，该药物能显著改善2型糖尿病患者的血糖水平，且高剂量时可能带来显著体重减轻，仅伴有轻至中度胃肠道副作用。

### 拓展应用
诺和诺德于2017年开始以奥泽匹克（Ozempic）为品牌销售司美格鲁肽，用于患有或不患有心血管疾病或肾病的2型糖尿病成人患者。但早期2型糖尿病试验中观察到的体重减轻显示出更大潜力，因此2015年，诺和诺德启动了一项II期随机双盲安慰剂对照试验，研究司美格鲁肽对肥胖人群的减肥效果。

怀尔丁参与了该试验。“这非常令人兴奋，因为突然之间，我们知道它对健康的影响将大得多，”怀尔丁说。这项为期一年的试验于2018年发表，在近900名肥胖人群中比较了不同每日剂量的司美格鲁肽、利拉鲁肽与安慰剂。结果显示，三分之一到一半服用司美格鲁肽的人至少减重15%，至少四分之三的人减重超过5%。

2021年，“司美格鲁肽对肥胖人群的治疗效果试验”（STEP 1）发现，在68周内每周注射司美格鲁肽的参与者中，超过一半的人至少减重15%，而接受饮食和运动咨询的对照组这一比例约为5%。

几个月后，FDA批准司美格鲁肽以Wegovy为品牌，作为超重或肥胖人群的减肥疗法。

此后，多项司美格鲁肽临床试验证实了其减肥效果，并指出了其他可能的益处。STEP 9研究表明，体重减轻与膝关节骨关节炎疼痛改善相关；另一项研究发现，糖尿病患者的肾脏疾病相关并发症风险降低；最近的SELECT试验发现，超重或肥胖且有心血管疾病史但无糖尿病的人群，致命和非致命心血管事件发生率降低20%。

澳大利亚昆士兰大学的分子药理学家塞巴斯蒂安·弗内斯表示，司美格鲁肽和其他GLP-1受体激动剂实现显著减肥的确切机制尚未完全明确。“它作用于大脑中称为弓状核的部分，这是食欲的控制中心，”弗内斯说，“服用奥泽匹克的人常说，它能阻止脑海中‘你饿了，去吃东西’的那种烦人的念头。”

弗内斯还说，GLP-1也在大脑的奖赏通路中释放，因此服用司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂可能也在调节与进食相关的奖赏感。“有明确证据表明，在奖赏通路中，向大脑注入GLP-1会减少通常与奖赏相关的多巴胺信号，但我们并不完全清楚，这只是一个幸运的结果。”

### 肥胖的终结？
有人质疑司美格鲁肽这类药物是否是肥胖的解决方案。“如果有这种‘神奇药丸’，它对导致我们走到这一步的所有社会因素、所有结构性社会问题有什么影响？”纽约大学全球公共卫生学院的医生兼社会学家弗吉尼亚·张说。

全球有超过10亿人患有肥胖症，其患病率在1975至2022年间增长了两倍多。但肥胖在人群中的分布并不均匀。在美国，黑人和西班牙裔成年人以及社会经济地位较低的人群肥胖风险更高，原因包括缺乏休闲空间、无法获得负担得起的营养食品，以及低成本快餐的泛滥。