科学家找到一种新方法，让胰腺癌细胞“自杀”

胰腺导管腺癌是致死率最高的癌症之一，其难治性主要源于高达90%以上的KRAS基因突变——这类突变会持续驱动肿瘤生长，并使多数疗法失效。尽管近年已出现针对特定KRAS突变（如G12C）的靶向药，但它们仅适用于少数患者，临床覆盖范围有限。本研究聚焦一类名为“多异戊二烯化半胱氨酸酰胺抑制剂”（PCAIs）的实验性化合物，最初设计用于干扰异常KRAS信号传导。研究人员在携带常见KRAS突变的胰腺癌细胞中系统测试了PCAIs的作用：结果发现，其中两种化合物（尤其是NSL-YHJ-2-27）效果突出——在极低浓度（1微摩尔）下即可抑制90%以上的癌细胞迁移能力，显著降低细胞存活率。进一步机制分析表明，PCAIs并非简单关闭致癌通路，而是反常地‘过度激活’两条关键通路（MAPK和PI3K/AKT），导致细胞内氧化应激急剧升高、促凋亡蛋白BAX增加、caspase酶活化，最终触发大量程序性死亡（凋亡）。同时，PCAIs还下调促癌基因、上调抑癌基因，并严重破坏维持癌细胞运动能力的肌动蛋白骨架，使其失去形状与侵袭力。在更贴近真实肿瘤的三维球状模型中，PCAIs同样表现出强效：促使肿瘤球体解体、抑制其向周围基质侵袭，并显著增加凋亡细胞数量。尤为关键的是，PCAIs对多种KRAS突变（不限于G12C）均有效，有望突破当前靶向药‘一对一’的局限，为更多胰腺癌及其它KRAS驱动型癌症患者提供广谱治疗新选择。