人类转录因子识别DNA的“密码本”升级版

转录因子（TF）是调控基因表达的关键蛋白，它们通过识别DNA上的特定序列（称为结合基序）来发挥作用。然而，过去对人类TF的研究存在明显空白：约四分之一的已知TF缺乏明确的结合基序；更关键的是，许多被预测为TF的蛋白质，虽含有DNA结合结构域，却从未被实验证实其是否真能特异性结合DNA。本研究发起了一项名为‘密码本’（Codebook）的国际协作计划，系统性地检测了332种‘身份不明’的人类TF。研究人员使用五种互补实验技术（包括体外和活细胞环境下的多种高通量方法），对这些TF逐一进行测试。结果发现，其中177种TF（约占一半）确实具备明确的DNA序列识别能力，并据此确定了177个全新的结合基序。这些新基序绝大多数彼此不同，也与已知TF的基序迥异，相当于为人类基因调控语言新增了约130个‘单词’。更重要的是，这些新基序在真实细胞中高度有效：它们在基因组中的结合位点大量富集于基因启动子区域，且这些位点的出现能可靠预测附近基因的表达水平。此外，研究还发现，许多TF会结合到以往被视为‘基因组暗物质’的重复序列（如转座子）上，这提示转座子不仅是基因组的‘寄生者’，也可能在进化过程中被‘驯化’为调控基因的新工具。综上，这项工作填补了人类基因调控图谱的关键空白，为理解疾病发生、基因编辑及个性化医疗提供了重要的基础数据。