靶向GPC3蛋白的“防免疫抑制”CAR-T细胞治疗肝癌

糖蛋白聚糖-3（GPC3）在肝细胞癌（HCC）中高度表达，是CAR-T细胞治疗的理想靶点；但既往临床尝试效果有限，主要原因可能是肿瘤微环境中存在大量转化生长因子-β（TGFβ），它会严重抑制T细胞的抗肿瘤活性。为克服这一障碍，研究人员开发了携带显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII）的GPC3特异性CAR-T细胞——C-CAR031，使其在接触TGFβ时仍能保持强大杀伤力。本研究报道了C-CAR031在中国开展的首次人体临床试验（NCT05155189）结果，共纳入36例经多线治疗失败、病情进展的晚期HCC患者，按四个剂量水平（每公斤体重0.75×10⁶至4.0×10⁶个细胞）接受单次输注。结果显示：最常见的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS），发生于34例患者（其中2例为3级，属中度严重），另有9例出现3级及以上非血液学不良事件，整体安全性可管理。疗效方面，32例患者出现肿瘤缩小，靶病灶最大缩小幅度中位值达41.6%（范围3.4%–94.4%）；客观缓解率（ORR）为44.4%，中位缓解持续时间为4.4个月（95%置信区间：2.9–7.4个月）；中位无进展生存期（PFS）为4.2个月（95% CI：2.9–4.8个月），中位总生存期（OS）达14.2个月（95% CI：10.1个月至无法评估）。进一步机制分析发现，部分患者治疗后出现GPC3靶抗原丢失或TGFβ水平异常升高，这可能是导致C-CAR031耐药的关键原因。综上，C-CAR031在既往治疗经历非常丰富的晚期HCC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，为攻克实体瘤CAR-T治疗难题提供了重要临床证据。